Nat Commun：唐北沙/蔡怀彬报道帕金森病新致病基因-DAGLB

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是常见的神经退行性疾病之一，目前认为遗传因素、环境因素与年龄老化在PD发生发展过程中起了重要作用。

2022年6月17日，中南大学湘雅医院唐北沙课题组与美国国立卫生研究院（NIH）蔡怀彬课题组合作在Nature Communications发表了题为Deficiency in endocannabinoid synthase DAGLB contributes to early onset Parkinsonism and murine nigral dopaminergic neuron dysfunction的研究论文，发现鉴定了PD新致病基因-DAGLB，并阐明了内源性大麻素在PD发生中的作用。

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该研究利用纯合子定位（HEC）和NGS技术，对一组常染色体隐性遗传PD家系进行了遗传学分析，最终筛查出候选基因-DAGLB基因，并在早发型PD中验证，这些致病突变可导致DAGLB蛋白稳定性下降、功能障碍。

DAGLB是内源性大麻素2-AG的合成酶，其同源蛋白为DAGLA。为阐明DAGLB基因突变在PD中的致病机制，首先通过激光显微捕获切割RNA测序和RNAscope等技术，分别对人脑组织和小鼠脑组织的中脑黑质多巴胺能神经元（DAN）中DAGLB和其同源基因DAGLA的表达水平进行了比较分析，发现了DAGLB基因在人脑和小鼠DAN中特异性高表达；利用光纤记录系统，结合内源性大麻素探针（eCB sensor），分别对自由活动的野生型小鼠和DAN Daglb敲低小鼠的DAN中内源性大麻素信号进行实时记录，发现Daglb是DAN中主要的内源性大麻素合成酶。

随后，结合光纤记录活体成像和小鼠行为学分析，发现Daglb合成的内源性大麻素与小鼠转棒运动学习密切相关，DAN Daglb敲低小鼠则表现出明显的转棒运动学习障碍，并证实敲低DAN Daglb可通过减少内源性大麻素合成，从而介导DAN兴奋性下降和多巴胺递质释放减少。

最后，利用内源性大麻素降解酶抑制剂JZL184，恢复DAN Daglb敲低小鼠的内源性大麻素水平，可以挽救DAN Daglb敲低小鼠转棒运动学习障碍的表型。

中南大学湘雅医院神经内科刘振华博士、博士研究生杨楠楠、美国国立卫生研究院董婕博士为共同第一作者；刘振华博士、杨楠楠博士曾为中南大学-NIH联合培养博士，董婕曾为大连医科大学-NIH联合培养博士。该研究得到了北京大学李毓龙教授、首都医科大学宣武医院陈彪教授、美国NIH/NIEHS的Guohong Cui教授、美国NIH/NIAAA的David Lovinger教授和美国NIH/NIA的Andrew Singleton教授等的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31168-9