Sci Adv：中科大刘际团队揭示脑内源的GLP-1的作用机制

新型的临床药物胰高血糖素样肽GLP-1的激动剂表现了高效的降糖效果，成为治疗II型糖尿病研究的新热点。作为一种脑肠肽，在中枢神经系统主要由孤束核GLP-1神经元合成并通过轴突投射的方式，释放到靶向脑区，影响生理功能。目前，对于中枢神经系统的GLP-1信号主要集中在对饮食的调控研究，脑内源的GLP-1是否直接影响血糖代谢及其作用机制并不清楚。

6月8日，Science Advances杂志报道了中国科学技术大学刘际团队的一项最新研究: Glucose-sensing glucagon-like peptide-1 receptor neurons in the dorsomedial hypothalamus regulate glucose metabolism，解析了下丘脑GLP-1信号通过下行迷走神经环路调控血糖的神经机制（第一作者黄兆欢博士、刘玲（博士生）、张健博士）。

该研究利用病毒示踪、光遗传和电生理技术研究了背内侧核GLP-1受体神经元的激活途径，发现源自脑干的内源性GLP-1能通过抑制慢性整流钾离子电流来激活下丘脑背内侧核的GLP-1受体神经元，其激活通路是PKA依赖性的。

下丘脑腹内侧核、弓状核以及室旁核大量表达葡萄糖敏感神经元，这些神经元对于维持血糖的动态平衡有着重要的调节作用，然而在背内侧核是否具有葡萄糖敏感神经元鲜有报道，研究团队通过体外电生理和体内光纤记录的方法发现超过60%的背内侧核GLP-1R神经元能被高糖激活，结果提示，背内侧核的GLP-1R神经元是一类新发现的葡萄糖激活（GE）神经元。

下丘脑是能量代谢调控的中枢，可以通过自主神经系统对外周代谢器官，如肝脏、胰腺进行代谢调控，黄兆欢博士和共同第一作者刘玲博士生利用跨突触病毒示踪以及光遗传、化学遗传技术研究了GLP-1R神经元调节血糖的下行神经环路功能，发现背内侧核GLP-1R神经元通过脑干的迷走神经系统投射至胰腺，激活该神经环路上调了胰岛素的分泌，从而达到降低血糖的目的。

该论文首次报道了背内侧核的GLP-1R神经元的葡萄糖感受器特征，并通过迷走神经控制血糖水平的可能机制，为GLP-1类似药物调控血糖的中枢神经机制提供了生理证据。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abn5345