Mol Psychiatry：西安交大陈腾/官方霖团队报道冰毒成瘾调控新机制

甲基苯丙胺（methamphetamine, METH），又被称为冰毒，是我国滥用最广泛的精神兴奋性毒品，成瘾性极强，但是其成瘾机制尚不清楚。

近日，西安交通大学陈腾、官方霖团队等在Molecular Psychiatry杂志在线发表了最新研究成果A novel microRNA, novel-m009C, regulates methamphetamine rewarding effects。这项研究揭示了一个新的microRNA，novel-m009C对甲基苯丙胺奖赏效应的调控机制，并确定了与其同源的人源microRNA（hsa-miR-604），提示novel-m009C/hsa-miR-604可能作为干预METH成瘾的潜在分子靶点。

近年来，microRNA（miRNA）与毒品成瘾的关系引起了越来越多的关注。大脑中的miRNA表达丰富，在维持脑神经元结构与功能方面发挥重要作用。已有研究发现miRNA，如miR-212，miR-124等是可卡因成瘾的重要调控分子，但miRNA在METH成瘾中确切的调控机制不明。陈腾教授团队前期采用高通量测序技术检测了METH行为敏化小鼠伏隔核（nucleus accumbens, NAc）脑区中的miRNA表达谱，发现并证实了全新的miRNA分子，novel-m009C（暂命名）。

本研究进一步探索了novel-m009C在METH成瘾中的调控机制。研究人员首先明确了novel-m009C在小鼠不同脑区中的表达分布及在METH作用下的表达变化，发现novel-m009C广泛分布于小鼠NAc、尾壳核以及前扣带回。但在METH作用下，novel-m009C的表达只在NAc中显著下降，提示novel-m009C与METH奖赏效应密切相关。

进一步研究发现，在METH诱导行为敏化过程中采用D1R、D2R拮抗剂抑制D1R或D2R，均能显著抑制METH 行为敏化并逆转novel-m009C在NAc中的表达下降；同时，利用D1R、D2R激动剂分别持续激活D1R或D2R也能够显著降低novel-m009C在小鼠NAc中的表达。提示METH可能通过激活多巴胺受体信号通路诱导NAc novel-m009C表达下降。

在NAc中分别过表达和抑制novel-m009C后，研究人员发现novel-m009C的过表达能够显著降低METH诱导条件性位置偏爱和行为敏化，而抑制novel-m009C则显著增强METH诱导条件性位置偏爱和行为敏化。与此同时，在NAc中过表达或抑制novel-m009C均不影响小鼠对糖水的偏好。表明novel-m009C可能是METH奖赏效应的重要调控分子。

最后，研究人员利用RIP-seq及RNA-seq技术并结合生物信息分析筛选出Grin1基因（编码NMDAR亚基1 GluN1）可能作为NAc novel-m009C调控METH奖赏效应的下游靶基因。研究发现，NAc Grin1的mRNA及蛋白水平随着novel-m009C在NAc过表达或表达抑制而出现相反的表达变化。此外，在NAc novel-m009C过表达或表达抑制时，同时给予NMDAR激动剂或抑制剂能够逆转novel-m009C对METH诱导条件性位置偏爱的调控。提示novel-m009C可能通过Grin1调控METH奖赏效应。

novel-m009C是在小鼠脑组织中发现的全新非编码RNA，且提高其在NAc的表达能够显著减弱METH奖赏效应。因此，发现并确定与其同源的人源miRNA具有重要意义。基于miRNA种子序列进化保守性，研究人员对novel-m009C种子序列与已知其他物种来源的miRNA种子序列进行比对，结合序列同源性分析，证实了novel-m009C与hsa-miR-604之间的高度序列同源性。

毒品成瘾的机制及其防治一直是臻待解决的全球性医学难题。该研究首次在动物水平上明确了全新miRNA（novel-m009C）对METH奖赏效应的调控作用，尤其是上调NAc novel-m009C能够显著减弱METH奖赏效应而不影响小鼠对自然奖赏物（如糖水）的反应。然而，与其具有序列同源性的hsa-miR-604与毒品滥用的关系尚未见报道。因此，进一步探索hsa-miR-604在METH滥用人群中的研究对证实其作为干预METH成瘾的潜在分子靶点至关重要。

西安交通大学法医学院陈腾教授、官方霖教授为本论文的共同通讯作者，西安交通大学法医学院朱莉博士为第一作者。新加坡南洋理工大学Eyleen Goh副教授、中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰研究员也参与了研究工作。西安交通大学为第一完成单位。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01651-2