Neuron: 如何控制我们对外部世界的感知？新研究发现丘脑调控感知觉的新门控机制
丘脑控制感觉信号从外周到皮质的传输，最终塑造感知。在清醒的大脑中，丘脑动态门控及其对下游皮质感觉表征的影响尚未得到很好的研究。
近日，佐治亚理工学院/埃默里神经工程中心Garrett B.Stanley研究团队在Neuron发表文章，对清醒小鼠触觉通路中的丘脑腹侧-后部-内侧进行光遗传学操控，并使用细胞外电生理学和遗传编码电压成像技术测量了丘脑的放电活动和初级体感皮质(S1)的活动。
研究发现，丘脑超极化显著增强了丘脑感觉诱发的发放；而S1皮层反应并未放大，但时间精度显著提高，空间激活更加集中，皮质抑制神经元的同步性增强。丘脑皮质环路模型提示了前馈丘脑群发放的精确时间调制，呈现了一个高度敏感的、基于时间的感觉信号到皮质的门控。
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麻醉小鼠丘脑超极化
增强丘脑爆发
和感觉诱发的皮质反应
实验在小鼠的触觉通路中展开。研究人员利用光遗传学技术在麻醉小鼠上操控了兴奋性丘脑中继神经元的超极化，并记录丘脑腹侧后内侧(VPM)的胡须诱发的棘波活动。VPM神经元对胡须刺激以瞬时动作电位序列作出反应。光遗传操控的丘脑超极化显著增加了感觉诱发的丘脑发放。
此外，研究人员还使用光学电压成像在初级躯体感觉皮质中同步记录了中观尺度的皮质S1激活，证实在丘脑超极化期间S1感觉诱发反应的相应放大。
图1.麻醉小鼠丘脑超极化增强丘脑爆发和感觉诱发的皮质反应
清醒脑中丘脑超极化
与持续的丘脑和皮质活动
接下来，研究人员对清醒状态小鼠丘脑特性对大脑皮质信号门控的影响进行描述。与麻醉状态相比，清醒状态下丘脑超极化持续活动显著增加。清醒小鼠的VPM神经元表现出适度的持续放电，而LED波会造成初始频率的降低，随后在稳态期间恢复到接近基线的水平之前，短暂增加刺激前基线放电频率。结果显示，在最低光强发放频率无变化，最高强频率只有轻微的增加，这可能受到早期瞬态增加的影响。
为了进一步研究，研究人员构建了丘脑IFB（integrate-and-fire-or-burst）模型，正如在实验观察到的一样，在超极化条件下恢复到基线的放电频率是由IFB模型中爆发活动的增加所主导的。
图2.丘脑基线放电频率通过紧张性/爆发式开关不受光遗传超极化的影响
为了揭示上述观察结果对VPM的下游影响，研究人员在清醒小鼠的S1中对SU活动进行了相同的多电极记录。结果表明，清醒小鼠中的VPM神经元表现出短暂的基础放电频率的变化以响应光遗传诱导的丘脑超极化，然后恢复到大约超极化前的水平，这可以用紧张性和爆发式放电之间的权衡来解释，而皮质S1的下游活动表现出一过性的基线放电频率增加，随后最终恢复到大约原始的基线频率。
图3.皮层S1基线放电频率在短暂增加后与丘脑的光遗传超极化不变
丘脑超极化与感觉诱发的丘脑和皮质活动
接下来，研究人员记录了清醒小鼠在有和无丘脑超极化的情况下，丘脑VPM中感觉诱发的SU活动。清醒小鼠VPM神经元对胡须刺激的反应是短暂的、一过性的SU活动增加，这一活动被丘脑超极化显著重塑。丘脑超极化显著增加感觉诱发爆发，但总体(强直+爆发)平均诱发频率不变。
丘脑的同步放电变化，可能是决定下游皮质反应的关键因素。为了明确这一点，研究人员分析了同时记录的VPM的同步尖峰。数据显示在丘脑超极化的情况下，感觉诱发的爆发式放电显著增强，伴随着大致不变的整体感觉诱发反应幅度，以及显著的早期丘脑反应的同步性显著降低。
图4.丘脑超极化增强清醒小鼠丘脑感觉诱发的爆发反应
丘脑爆发与感觉诱发皮层反应的时空特征
大脑皮层的GEVI成像使进一步研究观察到的现象的时空特征成为可能。空间激活的减少是否只是反映了空间上幅度的均匀损失，或者是否周围的激活相对于中央区域不成比例地减少，从而使表征变得尖锐呢？研究人员发现后者是正确的：随着被唤起的丘脑超极化，正常化激活区域显著减少。
在GEVI响应的快速时间动态中，除了丘脑超极化引起的感觉诱发反应的衰减外，S1的空间激活也有相应的锐化，时间上的收窄/缩短表现为更具瞬时诱发反应和抑制下射的形式。
图5.皮层感觉诱发反应的幅度不随丘脑超极化而改变，但皮质反应在空间上变得尖锐，在时间上变窄
丘脑爆发和皮层棘波时间
研究人员进一步将大脑皮质SU解析为假定的兴奋性(RSU，规则放电单位)和抑制性(FSU，快速放电单位)神经元。通过平行分析发现，与RSU相比，FSU的预期基线/持续活动和感官诱发反应明显更高。丘脑超极化导致RSU的基础频率轻微增加，而FSU的变化不明显。
图6.丘脑超极化影响皮层感觉诱发反应的时序，但不影响其大小
皮层神经元PSTH的时间和形状的变化表明，丘脑超极化可能会影响皮质网络内的同步性。研究人员进一步分析了同时记录的皮质SU的同步性，结果显示，虽然丘脑超极化并没有增加平均早期诱发的S1频率，但它确实增加了同步FSU峰的频率。
图7.丘脑超极化增强皮质同步性
丘脑突发驱动的大脑皮层E-I回路的建模
综上，可以总结出两个关键实验结果的机制基础：(1)清醒小鼠在丘脑超极化(LED)条件下几乎不变的绝对S1感觉反应，尽管VPM中感觉诱发的爆发峰增加；(2)在丘脑超极化(LED)条件下，FS神经元的感觉诱发皮层同步性增加。
接下来，研究人员构建了TC模型，该模型成功地定性地再现了上述两个结果。
尽管丘脑爆发的增强，但几乎不变的平均皮质反应代表了两种相反机制的净效应：LED条件下丘脑爆发的增强支持更强大的TC突触驱动，通过减少跨丘脑神经元同步的棘波来抵消。结果表明，假设是成立的，且在大脑皮层同步性中观察到的趋势表明丘脑爆发在大脑皮层神经元的同步化中起重要作用。
图8.丘脑皮质网络模型再现了与丘脑棘波计时有关的关键实验结果
结 论
感觉丘脑控制信号从外周到皮层的流动，最终控制我们对外部世界的感知。丘脑皮质环路模型提示了前馈丘脑群发放的精确时间调制，呈现了一个高度敏感的、基于时间的感觉信号到皮质的门控。
参考文献
Borden PY, Wright NC, Morrissette AE, Jaeger D, Haider B, Stanley GB. Thalamic bursting and the role of timing and synchrony in thalamocortical signaling in the awake mouse. Neuron. 2022 Jun 28:S0896-6273(22)00546-3. doi: 10.1016/j.neuron.2022.06.008. Epub ahead of print. PMID: 35803270.
编译作者：zouki（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）