BBI：北京儿童医院丁绪揭示新生儿期手术切口致成年术后痛敏新机制
近日，首都医科大学附属北京儿童医院、国家儿童医学中心丁绪项目组在Brain,Behavior,and Immunity 杂志在线发表了题为“Sciatic nerve block downregulates the BDNF pathway to alleviate the neonatal incision-induced exaggeration of incisional pain via decreasing microglial activation”的研究论文。
文章使用化学遗传学、分子生物学和行为学等多种实验方法，揭示了新生儿期坐骨神经阻滞，通过减少脊髓背角小胶质细胞的激活，下调脑源性神经营养因子（BDNF）及其下游含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）、含有GluA1亚基的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐（AMPA）受体，从而缓解新生儿期手术切口导致的成年期术后疼痛恶化。
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儿科手术作为生命早期疼痛经历，持续性影响后期的痛觉，导致后期再次手术的镇痛药用量增加、复发性痛的发生率和强度上升。而儿科手术普遍存在于患早产并发症或需早期干预的先天畸形儿童。
坐骨神经阻滞是一种正在研究的治疗策略，或可用于预防新生儿疼痛经历导致的再次损伤后疼痛的恶化。坐骨神经阻滞可防止幼年或成年动物脊髓兴奋性突触传递和反射敏感性的增加，并使成年动物下行调制和行为痛觉抑制正常化。
在国家自然科学基金（81500942）支持下，丁绪项目组在2018年的研究发现，新生儿期手术切口、成年期再次切口的啮齿类动物，脊髓背角小胶质细胞中BDNF增加，介导突触传递长时程增强易化，并引起新生儿期手术切口致成年期术后疼痛敏化（Ding X et al.,Neuropharmacology, 2018,137: 114-32）。
此外还发现，新生儿期、成年期切口，导致脊髓背角突触小体中SHP2磷酸化增加，通过磷脂酰肌醇3激酶，参与新生儿期手术切口对成年期术后疼痛的敏化（Ding X et al., Neuroscience,2018, 385: 102-20;丁绪等人，中国疼痛医学杂志,2016,22(9): 648-54）。
越来越多的证据表明，脊髓背角小胶质细胞的过度激活，在新生儿疼痛引起的成年期术后疼痛敏化中具有重要作用。坐骨神经阻滞可防止成年动物周围神经损伤后的小胶质细胞激活和增殖；相反，电刺激坐骨神经会导致或加剧脊髓小胶质细胞的激活。
此外，BDNF在神经病理性疼痛中上调SHP2。BDNF增加GluA1的磷酸化和膜转运。脊髓GluA1是成年动物术后疼痛的基础，并参与成年期经历引起的术后疼痛恶化。SHP2的激活可上调GluA1的磷酸化和转运。
在本研究中发现，新生儿期手术时进行坐骨神经阻滞，可减轻新生儿期切口、成年期再次切口大鼠（nIN-IN）的机械痛敏、热痛敏，并缓解脊髓背角小胶质细胞的激活。脊髓鞘内注射表达CD68启动子/增强子控制下人工设计受体（hM3Dq或hM4Di）的重组腺相关病毒、配体氯氮平-N-氧化物，通过化学遗传学工具、在体特异性激活或抑制脊髓小胶质细胞。
在nIN-IN大鼠抑制脊髓小胶质细胞，减弱坐骨神经阻滞对痛行为的缓解作用；而在仅新生儿期切口的成年大鼠（nIN）激活脊髓小胶质细胞，模拟出坐骨神经阻滞对痛行为的缓解作用。此外，AMPA受体GluA1亚基845位丝氨酸磷酸化、膜转运增加。
鞘内注射AMPA受体抑制剂或激动剂，分别缓解或模拟术后疼痛敏化。在nIN-IN大鼠抑制BDNF或SHP2，分别阻断了下游分子的上调；在nIN大鼠敲减SHP2，缓解了鞘内给予BDNF引起的脊髓背角GluA1的增加；证明了脊髓背角BDNF，通过上调SHP2，进而增加GluA1，参与新生儿期手术切口致成年期术后疼痛敏化。在nIN-IN大鼠抑制脊髓小胶质细胞，可减弱BDNF，SHP2、GluA1的上调。
在小胶质细胞BDNF基因敲除小鼠，新生儿期切口、成年期再次切口导致的SHP2和GluA1的上调被抑制。此外，坐骨神经阻滞可下调BDNF、SHP2、GluA1的表达。BDNF、SHP2或AMPA受体的上调，可减弱坐骨神经阻滞对下游分子、痛行为的缓解作用。在nIN-IN大鼠激活脊髓小胶质细胞，抑制了坐骨神经阻滞引起的BDNF，SHP2、GluA1的减少。
本研究阐述了降低小胶质细胞的激活、及下调BDNF/SHP2/含有GluA1的AMPA受体信号通路，在坐骨神经阻滞缓解新生儿期手术切口致成年期术后疼痛敏化中的作用，有助于理解生命早期疼痛经历对后期痛觉的影响，为有新生儿手术经历的患者再次手术时的个体化镇痛提供了新的启示。
首都医科大学附属北京儿童医院、国家儿童医学丁绪为该论文的通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金（81500942）等的资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.07.010