JEM：星形胶质细胞多巴胺受体D2在神经系统自身免疫性疾病的作用

来源：脑科学与智能技术卓越创新中心

2022年7月26日，Journal of Experimental Medicine 期刊在线发表了题为“抑制星形胶质细胞多巴胺受体D2缓解多发性硬化症动物模型中枢神经炎症”的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室周嘉伟研究组和中国科学院大连化学物理研究所梁鑫淼研究组合作共同完成。 

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多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经炎症为主要病理特征的自身免疫病。由于中枢神经系统受到累及的部位的不同，患者可出现认知、视觉或运动等系统功能不全的症状。大多数MS容易复发，复发后症状逐渐加剧，若不及时治疗，致残率高。

近些年，国际上大多数研究主要关注外周免疫系统失调及其对中枢神经系统的损害。基于这一过程开发的治疗MS的药物虽然可以在一定程度上缓解MS病情，改善症状，但却无法使MS得到根治。可见，对MS发病过程的认识亟待深化。近年来，一些研究发现，中枢神经系统本身，包括星形胶质细胞在MS发病过程中发挥重要作用，但研究相对较为初步，星形胶质细胞在这一过程中更完整的机制有待探索。

在本研究中，研究人员发现在MS患者大脑中，白质星形胶质细胞的多巴胺受体D2（dopamine receptor D2, DRD2）的表达水平异常升高，这一现象在MS小鼠动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中也得到验证。有趣的是，特异性敲除星形胶质细胞的Drd2可以显著地推迟EAE小鼠发病时间，并缓解其发病的严重程度以及中枢神经系统的炎症水平。

作为对比，敲除神经元或T淋巴细胞中的Drd2则对EAE无此影响，表明DRD2的作用具有一定的细胞类型特异性。对星形胶质细胞进行的RNA-seq分析发现，星形胶质细胞DRD2主要通过PTS-PKC delta信号通路来促进神经炎症，而抑制该信号通路可显著地降低神经炎症水平，并减轻EAE小鼠的发病程度。

接下来，研究人员尝试寻找可以抑制白质星形胶质细胞DRD2的小分子化合物。他们发现，从中草药延胡索中提取的化合物DHCB可以有效抑制星形胶质细胞的DRD2的活性。体外细胞培养及小鼠整体动物实验结果表明，DHCB在神经元表达的DRD2基因缺失情况下，可以通过抑制星形胶质细胞的DRD2所介导的炎症反应，缓解EAE的发病进程。

图注：白质星形胶质细胞的DRD2在MS/EAE中促进神经炎症

该研究表明，星形胶质细胞的DRD2在中枢神经炎症以及MS/EAE发病过程中发挥重要作用。在仅调节星形胶质细胞的激活，而不干预小胶质细胞的情况下，EAE模型小鼠的发病即可得到明显缓解，这一结果突显了星形胶质细胞在中枢自身免疫性疾病的神经炎症调控过程中的独特角色。

该研究还揭示了一条新的促进星形胶质细胞异常活化，产生促炎症因子的信号通路（DRD2-PTS-PKCdelta axis），这为进一步认识星形胶质细胞在中枢神经退行性疾病中的作用，探究 MS的发病机制提供了新的思路，同时也为包括MS在内的自身免疫疾病的药物开发提供了新的靶点。

该研究主要由博士研究生鹿伸朝、吴越、郭永顺、博士后梁培州和尹舒博士在周嘉伟研究员和梁鑫淼研究员的共同指导下完成。研究组的尹延青老师，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究员及营养与健康所肖意传研究员在课题合作中做出了重要贡献。本工作得到了科技部、中国科学院、国家自然科学基金委员会和上海市的资助。