Cell Reports：上海科大朱焕乎团队揭示脑肠轴影响全身的发育进程

北京时间2022年7月28日晚，上海科技大学生命科学与技术学院朱焕乎团队在Cell Reports期刊上发表论文。

该研究利用秀丽隐杆线虫做为模式生物，发现肠道细胞中过氧化物酶体的亚细胞定位及其产生的激素信号，可以介导鞘脂和mTORC1营养感知通路对动物个体发育的跨组织调控。

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动物如何通过感知食物营养的优劣，从而相应调控发育命运以适应环境，是从达尔文时代开始就为生物学家着迷的一个问题。近年来该领域一系列工作发现，作为营养感知中心枢纽的mTORC1通路，可以将环境中的营养和生长信号转变成细胞的发育信号，来维持细胞的生长。

然而，迄今为止绝大多数研究仅仅是在体外培养的哺乳动物细胞中进行的，未在生理条件下的动物个体发育过程中得到验证；此外，在动物中，对营养环境变化的感知通常局限于个别组织，其如何将营养信号跨组织传递给全身并协调整体发育命运依然不甚清楚。

葡萄糖神经酰胺（Glucosylceramide）是一类集氨基酸，脂肪酸和糖类为一体的特殊脂质，在人类和动物中非常保守。缺乏葡萄糖神经酰胺会导致包括人及线虫，果蝇和小鼠等出现早期发育停滞并死亡的表型，但是其中的分子机制和生理原因一直不为人所知。

在2013年，美国科罗拉多大学韩珉教授实验室的朱焕乎等人发表在eLife上的文章发现了葡萄糖神经酰胺作为单甲基支链脂肪酸的体内代谢物，可以通过激活动物体内的营养感知中枢mTORC1通路来调控线虫的个体发育。

近期，朱焕乎实验室的朱孟楠同学等发现上述发育信号通路的主要生理目的，其实是用来感知食物中整体氨基酸的水平并相应调节秀丽线虫发育命运；且这种调控机制在哺乳动物细胞中是保守的。然而，同上述mTORC1领域的其他研究类似，这种主要作用在肠道的葡萄糖神经酰胺/mTORC1通路是如何协调动物全身发育依旧是个谜。

针对这些问题，研究人员首先通过大规模的遗传筛选，发现一个从酵母到人中都存在的编码过氧化物酶体膜蛋白PRX-11的基因突变，能够使葡萄糖神经酰胺缺乏的线虫突破早期发育停滞，并完成个体发育。

进一步的研究发现，破坏其他过氧化物酶体的关键基因如PRX-5，PRX-3及PRX-1等，均可以造成类似的效果。说明过氧化物酶体的活性事实上在葡萄糖神经酰胺缺失造成的发育停滞中起到了关键作用。通过组织特异性地回补正常的PRX-11基因，研究人员发现肠道和肌肉过氧化物酶体活性对于葡萄糖神经酰胺介导的线虫发育至关重要。

进一步研究发现，PRX-11突变对于缺乏葡萄糖神经酰胺动物的发育恢复效用并不依赖于mTORC1，并能够拯救mTORC1缺陷导致的线虫滞育，说明PRX-11作用于葡萄糖神经酰胺/mTORC1的下游，介导其对发育的调控。这也成了整个研究的核心问题：过氧化物酶体这个看似不起眼的细胞器，究竟如此重要的营养感知和发育命运中承担了一个什么样的角色？

研究人员令人意外地发现，在缺乏营养、葡萄糖神经酰胺，或mTORC1活性下调的情况下，过氧化物酶体不再均匀分布于肠细胞中，而是集中于靠近线虫肠腔的顶膜区域，且PRX-11突变能够阻断过氧化物酶体的肠顶膜聚集和相应的滞育表型。

进一步研究发现，过氧化物酶体的肠顶膜聚集依赖于驱动蛋白Kinesin 1/微管的运输过程。通过破坏驱动蛋白Kinesin 1来阻断过氧化物酶体的肠顶膜聚集，就可以阻断葡萄糖神经酰胺缺失导致的动物发育停滞。这提示过氧化物酶体的聚集可能是调控发育命运的直接原因。

进一步研究发现，这些在肠顶膜积累的过氧化物酶体通过合成并分泌过氧化物β-氧化反应衍生出的小分子糖脂激素——蛔苷（Ascaroside），通过作用于位于线虫头部的化学感觉神经元纤毛上的激素受体DAF-38，以及下游的核激素受体DAF-12，来抑制葡萄糖神经酰胺缺失动物的发育。也就是说，肠道组织可以根据自身的营养感知信号，通过分泌小分子激素作用于中枢神经系统来调控发育进程。

总而言之，朱焕乎组在线虫中找到了一条通过体内脂质代谢物、营养感知通路、细胞器亚细胞定位及激素分泌来感知外界营养并调控发育的肠-脑轴通路。同时，研究人员也发现这种受营养环境调控的过氧化物酶体胞内分布在哺乳动物细胞中是保守的， 这也为未来理解高等生物中的类似过程奠定了基础。

最后，这种复杂发育调控模型的生理意义究竟是什么呢？研究人员发现，尽管葡萄糖神经酰胺和过氧化物酶体双重缺陷对在营养充足条件下生长的线虫影响有限，却会显著影响在线虫对饥饿的耐受力。

由此，研究人员提出一种大胆的假说，葡萄糖神经酰胺和过氧化物酶体可能分别代表了动物体内正向和负向调控发育的元件。正如汽车的油门和刹车一样，这两者共同协作，保证动物这辆汽车能够根据路况（环境营养）的优劣来调节自身的（发育）速度,从而在自然进化选择中被保留下来。这也可能帮助解释为什么在进化树中，糖鞘脂和过氧化物酶体对于单细胞真核生物生长发育并不必需，而为多细胞动物发育所必需。

朱焕乎组2018级博士研究生李娜和2022级博士研究生华蓓蕾为论文共同第一作者，硕士研究生陈青（已毕业），助理研究员滕福康博士、博士研究生阮美煜、朱孟楠（已毕业）、张丽，上科大生命学院庄敏教授和其组内的博士研究生霍银波、柳红琴及复旦大学的申华丽教授也参与了该项研究。

该项目得到了国家自然基金委面上项目、科技部重点研发专项、上海市科委及上海科技大学的经费资助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111140