Frontiers系列综述：孕妇高脂饮食对后代神经发育影响有多大？
母亲的高脂肪饮食会影响后代的神经发育，对他们的大脑健康和行为产生长期影响。在过去的三十年中，全世界的肥胖人口迅速增加，包括育龄妇女。众所周知，高脂肪饮食导致的母亲肥胖可能会导致其后代的神经发育障碍，如自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、焦虑、抑郁、精神分裂症。
由于母体肠道、脂肪组织和胎盘的炎症激活，母体和胎儿循环中促炎细胞因子水平的增加，母体高脂肪饮食会影响后代的神经发育。此外，母体高脂肪饮食导致肠道微生物失调，进一步导致妊娠和哺乳期间炎症环境的增加，从而干扰子代产前和产后的神经发育。
此外，由于表观遗传修饰，包括下调脑源性神经营养因子（BDNF）表达和内源性大麻素系统的激活，后代大脑的整体分子和细胞变化可能会发生。这些神经发育异常反映在动物中观察到的行为缺陷，与人类某些神经发育障碍的行为表型相对应。
最近，立陶宛维尔纽斯大学生命科学中心生物科学研究所Urte Neniskyte教授课题组在Frontiers in Neuroscience 发表题为“The impact of maternal high-fat diet on offspring neurodevelopment”的文章。本文回顾了啮齿类动物模型和人类研究的最新发现，以揭示母体高脂肪饮食干扰后代神经发育的潜在机制。
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肥胖是全球人口日益严重的健康问题。由于摄入高脂肪饮食（HFD）和西式饮食，2017-2018年，超重和肥胖成年人的数量超过19亿，占美国人口的42.5%，占加拿大人口的64%以及欧洲人口的53%。如果这一全球趋势继续下去，2025年全球女性肥胖患病率可能达到21%，男性为18%，导致严重的健康问题以及社会和经济后果。
值得注意的是，育龄妇女中超重和肥胖的比例也在增加，导致代谢紊乱、2型糖尿病和妊娠糖尿病——这些疾病在怀孕期间可能会影响胚胎和胎儿的发育。重要的是，在人类和动物模型中，母亲在怀孕期间的肥胖和代谢紊乱与后代的代谢编程密切相关。
此外，HFD引起的母亲代谢紊乱会改变后代的大脑发育，导致神经发育障碍，如自闭症谱系障碍，注意缺陷多动障碍（ADHD），焦虑和抑郁或精神分裂症。认识到这种疾病的负担，一个广泛的研究旨在描述他们的潜在机制，并确定可能的治疗策略来减轻疾病。这些研究通常依赖于动物模型，这些模型为有限时间内的分子研究提供了平台。
多种动物和人类研究已经确定，mHFD有助于减少后代的海马生长，这可能与BDNF表达的表观遗传失调有关。众所周知，BDNF在神经元生存、神经发育和突触可塑性中发挥着关键作用。由表观遗传改变引起的BDNF缺乏与大量精神疾病有关，这表明BDNF缺乏是此类疾病的核心生物标志物。
暴露于mHFD导致后代海马中BDNF表达减少。后代大脑中BDNF表达的表观遗传失调似乎是通过HFD的印记遗传的。Fusco等人提出了一种机制，HFD诱导的母体代谢障碍导致胰岛素信号通路下调，导致母体卵巢中BDNF启动子异常甲基化和乙酰化，并导致表观遗传BDNF下调的跨代转移。
他们证明胰岛素抵抗与叉头盒蛋白FOXO3a的激活有关，促进其转位到细胞核，并与染色质重塑相互作用。特别是FOXO3a会激活HDAC，使BDNF启动子上的组蛋白去乙酰化，从而降低BDNF的表达。反过来，由于正反馈机制，血浆和卵巢中BDNF的低水平进一步抑制了自身的表达。通过原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）传递的BDNF信号减少导致CREB抑制和组蛋白乙酰化酶（HAT）染色质结合减少，被称为CREB结合蛋白（CBP）。
因此，在HFD的卵巢中，BDNF启动子上的组蛋白乙酰化被发现严重降低，组蛋白甲基化降低;然而，后者的机制尚未确定。重要的是，这些表观遗传修饰似乎是可遗传的，因为它们在后代的体细胞（包括海马体）和生殖细胞中都被识别，并被保留了长达三代。有可能是通过之前描述的TrkB介导的BDNF自动调节在后代中保持了跨代表观遗传印记。
HFD可能通过减少紧密连接蛋白的产生而影响肠壁完整性的破坏。这又可能导致代谢性内毒素血症的发生。代谢性内毒素血症的特征是HFD诱导的血清内毒素脂多糖（LPS）水平的增加，这种内毒素脂多糖丰富于革兰氏阴性细菌的外壁，如在肠道菌群中发现的。
LPS通过破坏肠道上皮逃脱胃肠道，进入血液后，它触发了由免疫、非免疫和树突状细胞表达的4型toll样受体（TLR4）的激活。激活的TLRs在这些细胞中启动促炎信号通路，导致系统产生促炎细胞因子。
大量研究支持这一假说，认为母体代谢性内毒素血症是一种可能的机制，有助于HFD诱导的代谢性疾病母亲的子女产生更多的细胞因子和随后的神经发育障碍。然而，即使有直接的证据，评估mHFD、血清脂多糖水平和细胞因子水平，并将这些措施与动物模型中神经发育异常的发生率联系起来，人类数据仍然缺乏。因此，未来的临床研究应该致力于填补这一知识空白。
值得注意的是，一些研究并没有观察到HFD小鼠母体血清LPS的增加，即使存在肠道上皮功能障碍和NF-κB激活，这表明可能存在母体HFD和全身亚临床炎症的其他机制。
总之，这篇综述首先描述了母亲高脂肪饮食（mHFD）的啮齿动物模型。目前的数据表明，mHFD会影响大脑的发育，导致产前缺陷和持续到成年的长期影响。这种变化在整个大脑以及特定的局部大脑区域都可以观察到。
在这篇综述中，研究人员将来自啮齿动物模型的证据与人类数据进行了比较，旨在表明mHFD可能通过哪些途径损害人类后代的神经发育。
原文链接：
https://doi.org/10.3389/fnins.2022.909762
参考文献
Urbonaite G, Knyzeliene A, Bunn FS, Smalskys A and Neniskyte U (2022) The impact of maternal high-fat diet on offspring neurodevelopment. Front. Neurosci. 16:909762. doi: 10.3389/fnins.2022.909762
编译作者：Dr.Hu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）