JAMA子刊：无认知障碍老人Amyloid和Tau PET信号可预测阿尔茨海默病近期症状发展
美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默症协会(NIA-AA)工作组提出了旨在识别临床前阿尔茨海默病(AD)个体的生物学研究标准。那么在无认知障碍的老年人中，患有阿尔茨海默病的amyloid、tau和神经退行性变（AT[N]）的生物学分类的临床相关性是什么？
近日，Sylvia Villeneuve的团队在JAMA Network 杂志上发表了他们最新的研究成果，即评估这些生物学标准的临床价值，进而确定没有认知障碍的老年人近期有发展为症状性AD的风险。文章题为为“Association of Elevated Amyloid and Tau Positron Emission Tomography Signal With Near-Term Development of Alzheimer Disease Symptoms in Older Adults Without Cognitive Impairment”。
2018年，美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默症协会(NIA-AA)修订了阿尔茨海默病(AD)的研究标准，加入了tau生物标记物。在由此产生的AT(N)框架中，amyloid β(A)和tau(T)对于AD的诊断是必需的，而神经退行性变(N)则用于疾病严重程度的分级。这些生物标志物可以分为正常(-)和异常(+)，因此，A+T+的个体可以说患有生物AD，即使他们没有认知症状。
生物学定义的AD在无认知障碍的个体中的临床意义仍存在争议，约20%的无认知障碍的老年人中amyloid β (Aβ)和tau水平明显异常。因此，A+T+个体是否有存在迫在眉睫的AD认知障碍的风险尚不清楚。无认知障碍的A+T+患者如频繁出现轻度认知障碍(MCI)，将为临床前AD的生物学定义提供强有力的证据。这对临床试验的招募和早期临床疾病的预后也有重要的意义。
通过对Aβ或tau沉积的PET信号分析，本文研究了这两种生物标志物信号的升高是否与认知功能未受损到MCI的近期进展有关。研究者还测试了神经退行性变的证据是否增加了amyloid和tau PET生物标志物的临床预后价值。
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不同生物标志物组的临床进展率
各队列中6.54%-16.67%的参与者在PET后从认知功能未受损发展为轻度认知障碍。图1显示了生物标志物组的MCI进展状态。图2展示了来自于PREVENT-AD的每个生物标志物组和认知状态的Aβ和tau PET扫描示例。
在所有队列中，与其他PET生物标志物组相比，A+T+参与者进展为MCI的比例更大(图1A-D)。与其他区域(内嗅区、颞下区或任何区域)相比，tau阳性的meta-ROI在PREVENT-AD、HABS和Knight ADRC队列中MCI进展者的比例最高，而颞下ROI在AIBL中MCI进展者的比例最高(100%vs83.33%)。
在A+T+的参与者中，神经退行性变(N+)的证据（颞皮质厚度）与42.86%至100%的MCI进展率相关(图1E-H)。使用海马体积来定义(N+)时，其进展率从50%到75%不等。
图1.在各生物标志物组中，进展到轻度认知障碍(MCI)的参与者（PET）与认知未受损(CU)的参与者。
注：百分比值代表组内MCI进展者的比例，神经退行性变(N)由颞叶皮质的厚度来定义。
图2. 预防AD队列中Amyloid β (A)和Tau (T) 的PET和MRI扫描。
注：按降序排列的人口统计数据如下，73岁女性参与者；70岁女性参与者；65岁女性参与者；64岁女性参与者；66岁女性参与者；61岁女性参与者；69岁女性参与者。
生物标志物组对临床进展概率的影响
以及跨生物标志物组纵向认知
图3显示了每个AT生物标志物组从认知无损伤到MCI的生存曲线。使用meta-ROI来定义T+，与其他组相比，A+T+组随着时间的推移表现出更大的发展为轻度认知障碍的可能性(图3)。
当使用其他区域来定义tau阳性时，以及当模型仅使用人口统计学和临床信息而不包括生物标志物组时，一致性(即模型拟合)通常会降低。在生物标志物组模型中，神经退变的连续测量并没有增加MCI进展的显著预后价值 。
在所有队列中，与其他组相比，A+T+参与者经历了更大的纵向认知衰退(图4)。当在PREVENT-AD和HABS中使用其他区域来定义tau异常时，这些关联的强度降低了。与A-T组相比，在PREVENT-AD和HABS组里，更大比例的A+T+无进展者出现认知功能下降。
图3.从PET扫描到MCI分类的4个生物标志物组的跨队列生存曲线反映时间（survival curves reflecting time）。
图4.不同队列中每个生物标志物组的纵向认知斜率
在这项队列研究中，来自4个独立队列的580名没有认知障碍的参与者中，43%到100%的A+T+(N+)参与者在PET扫描后2到3年内进展到轻度认知障碍。大多数A+T+无进展者也表现出认知能力下降。无认知障碍和患有生物阿尔茨海默病的老年人可能面临发展为轻度认知障碍的风险。
AD的AT(N)生物学框架被用于各种研究，但其对没有认知障碍的个体的临床意义尚不清楚。本文研究了Aβ阳性和tau阳性的PET信号在从认知功能未受损到轻度认知障碍的短期临床进展中的意义。AD的临床试验通常需要异常的amyloid生物标记物。本文中，阳性的Aβ和tau的 PET与无阳性的tau和Aβ扫描相比，认知功能未受损向MCI进展的风险高7至29倍。
这些结果表明：
(1)Aβ的存在通常是检测tau- pet示踪剂结合的先决条件；
(2)tau病理对于即将到来的衰退至关重要。
因此，结合tau和Aβ PET大大提高了与临床前疾病阶段的近期临床进展的相关性，这一发现与未来的临床试验高度相关。
结 论
无认知障碍的个体中Aβ和tau PET阳性与轻度认知障碍的近期进展有关，而在没有显示出这种明确变化的个体中，与纵向认知能力下降有关。神经退行性变(N)的其他证据意味着临床进展的可能性。至关重要的是，Aβ和tau PET的异常比Aβ PET单独异常与近期临床进展的风险大得多。
这些发现支持了AD的生物学定义的临床有效性。当有了预防性的治疗方法，使用这种阿尔茨海默病的生物学定义来确定可能的临床前阿尔茨海默病患者，可以大大减轻阿尔茨海默病的流行。
原文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2794941
参考文献
trikwerda-Brown C, Hobbs DA, Gonneaud J, et al. Association of Elevated Amyloid and Tau Positron Emission Tomography Signal With Near-Term Development of Alzheimer Disease Symptoms in Older Adults Without Cognitive Impairment. JAMA Neurol. Published online July 30, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2022.2379
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）