JAMA Psychiatry最新研究：抑郁症患者脑结构和功能在神经影像学上的量化偏差
在常见的神经成像数据模式下，健康个体和抑郁症患者之间的神经生物学差异是什么? 识别重度抑郁障碍(MDD)患者和健康个体之间的神经生物学差异已成为临床神经科学的重要方向。然而，最近的荟萃分析对抑郁症脑改变的可重复性和临床相关性提出了担忧。
通过结构磁共振成像(MRI)、弥散张量成像 (diffusion-tensor imaging)、功能性任务成像(functional task)和静息状态磁共振成像(MRI)，量化健康个体和MDD患者单变量效应量的上限、估计预测效用和分布差异，并与MDD多基因风险评分(PRS)和环境变量进行比较。
Tim Hahn团队于2022年7月在JAMA Psychiatry 杂志上，发表了他们的成果 “Quantifying Deviations of Brain Structure and Function in Major Depressive Disorder Across Neuroimaging Modalities”。
研究结果表明，MDD患者和健康对照组在常见神经成像模式的神经特征方面非常相似。
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重度抑郁症(MDD)是世界范围内造成非致命健康损失的最大单一因素，每年影响多达3亿人。随着认知神经科学，神经影像学和神经遗传学的出现，对MDD的研究逐渐变成一种方法论多样化的系统医学，旨在通过不同层次的功能失调的神经系统来解释这种精神障碍。
尽管积累数以万计患者神经影像数据的大型项目可以巩固和扩展我们对精神障碍的理解，但从精神病学的标准单变量分析框架中衍生出的神经特征的可复制性和预后作用越来越受到关注。
例如，最近的一项研究，包括数千名抑郁症患者在内的meta分析发现，在基于单模态范式的、任务独立的静息状态功能以及结构磁共振成像(MRI)研究中，MDD对健康个体的影响要么没有，要么只有非常细微的空间收敛（spatial convergence）。
缺乏一致的发现和令人惊讶的小效应首先归因于方法异质性，包括不同的实验设计，不同的纳入和排除标准或荟萃分析方法。其次，临床人群的异质性及其评估，包括不同的严重程度，疾病持续时间或先前发作的次数。
图1.研究设计和分析过程
图1表明了本研究的实验设计和分析过程。对于所有模式，计算标准单变量模型，以找到显示健康个体和抑郁症患者之间最大差异的单变量，代表单变量组差异的上限。对这些不同形态的峰变量的效应大小、分布重叠和预测效用进行了估计。
健康被试与MDD的效应大小、
分布重叠和分类性能
共有1809人(861例患者和948名对照)被纳入分析。对于显示健康被试(HC)和MDD患者之间最大差异的单个变量，所有神经成像方式的方差效应量分析结果都很小（图2）。
在结构MRI上，健康人与抑郁症患者之间的最大差异可以在左直回体（left gyrus rectus）和右脑的总皮层体积上观察到。对于基于任务的功能磁共振成像(fMRI)，健康人与抑郁症患者在面孔匹配任务中大脑激活的最大差异是在左上额叶中观察到的。
对于静息态fMRI，健康个体与抑郁症患者之间的最大差异为右外视觉网络区域和躯体运动网络区域之间的连通性，以及Schaefer图谱54区域(外周视觉网络，图3)。对于静息态fMRI的局部相关性，健康个体与抑郁症患者在右中央旁小叶（right paracentral lobule）上发现了最大的差异。
图2. 效应大小，分类精度和分布重叠
与神经影像学数据相比，被试和抑郁症患者在重性抑郁症、社会支持和儿童虐待的PRS方面存在显著差异。
图3. 最佳模式的效应大小、预测效用和分布重叠
在所有的神经影像学模式中，显示健康被试和MDD之间最大差异的变量分布在86.6%和94.8%之间重叠（图2）。即使在理想的统计条件下，对应的分类准确率在53.5%到55.6%之间。静息态ALFF总体分类精度最高。相比之下，MDD PRS有85.7%的重叠。环境变量的重叠率分别为55.6%和56.8%，分类精度分别为70.7%和70.8%。
急性、慢性抑郁症亚组及
重度抑郁症药物治疗组分析
如果只考虑那些急性或慢性抑郁症患者以及接受药物治疗的重度抑郁症患者亚组，结果并没有发生根本变化。对于在每种模式中显示最大组间差异的变量，在所有神经成像模式中，健康个体和急性抑郁症患者的分布重叠在86.2%和94.1%之间。对于那些显示最大效果的变量，分类准确率在53.9%到55.8%之间，且静息状态连接中发现最大的效应量。
相比较而言，在所有神经影像学模式下，健康个体和慢性抑郁症患者的最大差异变量分布重叠在79.1%和92.0%之间。分类准确率为53.4%~59.0%。静息态ALFF的效应量最大。接受药物治疗的抑郁症患者的重叠率在84.6%到93.9%之间。分类准确率在53.4%到59.2%之间，且在静息态局部相关中发现最大的效应量。
结 论
在这项对照研究中，结果表明，健康个体和抑郁症患者在单变量神经生物学和遗传测量方面惊人地相似。即使在考虑每一种模式的偏差上限时，从个性化精神病学的角度来看，没有一种可以被认为是有指导意义的，甚至在研究方案、质量控制、神经成像数据获取和临床评估方面，采用了科学界经常使用的标准处理和分析方法，本研究发现两组在单一参与者的水平上几乎没有区别。总的来说，没有一种模式可以解释健康个体和抑郁症患者之间超过2%的差异。
本病例对照研究结果表明，即使是最大的单因素生物学差异，健康个体与重度抑郁症患者之间的偏差也非常小。
对于未来的研究，建议如下：
1)除了P值之外，研究人员应报告预测效用或分布重叠，明确传达其研究结果的相关性；如果预测效用不能被证明，研究人员应准确地说明显著影响是如何促进抑郁症定量神经生物学理论的发展的，可能想要考虑fMRI范式设计的新方法；
2)应优先考虑更全面的表型，包括现有队列的深度表型，新的数字表型的系统评估，超越简单的病例控制设计，以及症状动态和生活事件的纵向评估；
3)预测性能差的主要问题需要解决；机器学习方法越来越多地用于研究偏差的多元模式，并将高维生物信息映射到复杂的表型。
虽然这些方法在推进或证伪理论的背景下也可能是有用的，但这种从解释到预测的明显转变可能更有可能在短期内对临床实践产生直接影响。
原文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2794429
参考文献
Winter NR, Leenings R, Ernsting J, et al. Quantifying Deviations of Brain Structure and Function in Major Depressive Disorder Across Neuroimaging Modalities. JAMA Psychiatry. Published online July 27, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1780
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）