Sci Adv：复旦王红艳/王陈继合作报道神经元蜡样脂褐质沉积症新靶点

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作者：TMZHI

导读：神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）是一组常见的遗传性进行性神经系统变性病。由至少13个CLN基因突变引起，这些CLN基因编码位于内体/溶酶体中的可溶性或跨膜蛋白，而NCL中的致病基因突变会导致溶酶体酶活性缺陷或溶酶体酶运输受损，从而失调溶酶体稳态。

8月3日，复旦大学王红艳及王陈继团队于《Science Advances》合作发表了一项研究“KCTD7 mutations impair the trafficking of lysosomal enzymes through CLN5 accumulation to cause neuronal ceroid lipofuscinoses”，揭示了神经元蜡样脂褐质沉积症的关键发病分子机制。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm5578

研究背景

 01 

溶酶体贮积症（LSD）的特点是溶酶体功能障碍与溶酶体中未降解物质（蛋白质、脂质、寡糖等）的积累，神经元蜡样脂褐质沉积症 (NCL)，通常称为 Batten 病，是最常见 LSD 的一个亚型，在细胞水平上，NCL 显示神经元中自发荧光脂色素（称为蜡样）的过度积累和进行性神经元丢失。通常情况下，NCL 中的致病基因突变会导致溶酶体酶活性缺陷或溶酶体酶运输受损，从而失调溶酶体稳态。最大的 E3 亚类是 Cullin-RING 连接酶，具有募集大量底物的能力，KCTD7作为家族成员之一，其突变已被纳入NCL的一个亚型，因此研究KCTD7 突变诱发NCL的分子机制对于其治疗至关重要。

脂质代谢重塑和自噬调控

 02

研究人员通过构建KCTD7敲除的细胞系深入研究对脂质沉积的影响，首先通过脂质组学发现，在 KCTD7 缺陷细胞中，磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、三酰基甘油和神经酰胺显著增加，而酰基肉碱、己糖基神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、甘油磷酸丝氨酸、二酰基甘油和鞘磷脂显着降低，这表明KCTD7在维持脂质稳态中至关重要；此外，KCTD7的缺失会导致自噬缺陷、mTORC1 失活、未折叠蛋白反应激活以及对溶酶体依赖性细胞死亡的易感性增加。

泛素化调控CLN5

 03 

为进一步研究KCTD7突变促进NCL的分子机制，研究人员通过免疫沉淀检测出CLN5为KCTD7的互作蛋白，并通过体内体外实验验证其互作效果，而KCTD7作为泛素连接酶，是否会通过泛素化的方式调控CLN5？研究发现，KCTD7可通过泛素化蛋白酶体途径促进对CLN5的降解。对应于临床水平，研究人员又发现，患者来源的 KCTD7 突变体在促进 CLN5 蛋白酶体降解方面存在缺陷，这更加确认了KCTD7和CLN5在NCL中的重要作用。

溶酶体到高尔基体的运输

 04 

CLN5 通常被认为是一种溶酶体蛋白，但也有报道称其定位于 ER、高尔基体和内/溶酶体，基于KCTD7缺乏诱导CLN5在内质网中积累和保留的发现，研究人员提出了异常积累的 CLN5可能会损害溶酶体酶从内质网到高尔基体的运输，并通过实验证明了这一想法，明确了KCTD7突变诱发NCL的具体机制.

研究意义

 05 

截止目前为止，还没有任何 NCL 的治愈性疗法，结合该研究，CLN5在KCTD7突变型诱导的NCL中具有重要作用，那平衡 CLN5 的功能控制可能是有效 NCL 治疗方法，或许可以通过PROTAC技术实现对CLN5的降解而达到治愈NCL的目的。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm5578

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。