▎药明康德内容团队编辑
8月4日，顶尖学术期刊《科学》上线了一篇来自中国团队的论文。由中国科学技术大学周荣斌教授、江维教授带领的团队，与创新药物国家重点实验室唐任宏博士的团队合作，揭示了肿瘤免疫抑制的一种神经内分泌机制，并由此找到一个潜在的免疫治疗新靶点。其中，周荣斌教授也是2015年药明康德生命化学研究奖得主。
“肿瘤患者经常遭受抑郁、恐惧、焦虑等精神或情感应激；流行病学研究也发现，长期抑郁、压力会加速肿瘤的发展并削弱肿瘤免疫治疗的效果。”研究人员指出。这些现象提示他们，中枢神经系统及其介导的应激反应在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。下丘脑-垂体（HP）轴，是机体感应应激反应的重要调节中枢。作为神经内分泌系统的“指挥中心”，下丘脑-垂体产生一系列激素调节免疫反应，如促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和催乳素等，而其中一些激素通过连锁反应产生的下游激素或效应物，如糖皮质激素、雌激素等，常在癌症患者中显著升高。此次研究中，为了探究下丘脑-垂体轴在肿瘤免疫中起到了怎样的作用，研究人员构建了一系列携带皮下肿瘤的小鼠，分别检查它们血液中各种激素的含量。结果，由垂体产生的各种激素中，有一种促黑素细胞激素（α-MSH）明显增多。
▲荷瘤小鼠血液内，垂体产生的α-MSH显著增多（图片来源：参考资料[1]）从α-MSH的产生来看，这种内源性肽激素来自一种在垂体中大量表达的蛋白阿黑皮素原（POMC）。与血清中α-MSH浓度显著上升一致的是，研究人员也发现肿瘤小鼠的下丘脑室旁核（PVH）神经元被激活，垂体中POMC蛋白的表达量显著增强。这些结果说明，肿瘤可以促进下丘脑活化和垂体产生α-MSH。相反，当研究人员利用立体定位注射腺病毒载体的方式，设法减少Pomc基因在小鼠垂体中的表达，能显著减缓皮下肿瘤生长，还能在小鼠的肺癌模型中抑制肺部转移灶数目和肺部结节数量。分析显示，减少垂体Pomc表达增强了动物的抗肿瘤免疫能力，同时抑制髓系造血和骨髓来源的抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等肿瘤相关髓系细胞的聚集。换句话说，垂体产生的α-MSH可能通过诱导髓系造血和免疫抑制促进肿瘤生长。与小鼠实验中的发现一致，研究人员分析临床样本后发现，在非小细胞肺癌和恶性头颈癌患者的血清中，α-MSH浓度显著升高，并与外周血中的肿瘤相关髓系细胞的比例呈正相关。
▲癌症患者的血清α-MSH浓度升高并与骨髓来源的抑制细胞（MDSC）量呈正相关（图片来源：参考资料[1]）在论文中，研究人员还进一步阐明了α-MSH如何参与调控肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制。原来，α-MSH的一种受体MC5R在骨髓造血前体细胞高表达，起到了感应下丘脑-垂体信号并促进髓系造血的关键作用。因此，这一发现提示MC5R可以作为一个新的应激感应受体。作为概念验证，研究人员构建了Mc5r全身或条件型缺陷小鼠进行荷瘤实验。结果显示，Mc5r缺陷可以显著增强抗肿瘤免疫，并抑制不同类型肿瘤的发生发展，还可以抑制肿瘤诱导的髓系造血。
更为重要的是，不管是对免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）敏感还是抵抗的肿瘤模型小鼠，利用多肽抑制剂阻断MC5R，均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高免疫疗法的效率。这些结果表明，MC5R可以作为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。总结来说，这些结果揭示了下丘脑-垂体-骨髓这条神经内分泌通路在肿瘤诱导的骨髓生成和免疫抑制中起到的作用，更为后续开发新的癌症免疫疗法提供了靶点和策略。研究论文的通讯作者周荣斌教授向学术经纬介绍：“这项研究提示可以发展阻断MC5R（一个GPCR受体）的小分子或者生物大分子药物用于肿瘤免疫治疗，我们正在与公司合作开发MC5R的抑制剂。”
中国科学技术大学博士研究生胥月丽和颜家贤为该论文的共同第一作者。中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维和转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏为该论文的共同通讯作者。该研究的合作者包括中国科大附属第一医院潘跃银、顾朋颖主任和安徽医科大学附属第一医院刘业海主任，得到了基金委、科技部、中科院和安徽省的项目支持。
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[1] Yueli Xu et al., (2022) Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression. Science Doi: 10.1126/science.abj2674
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