Mol Psych作者专访：老鼠被剪胡须后出现社交障碍，催产素可逆转

报道来源：求是风采

    一觉醒来，小老鼠失去了它的胡须。在它出生的第12天，研究人员剪去了它的所有胡须。后来，小老鼠照例吃饭、睡觉、玩耍；半个月后，它的胡子又重新长齐了，似乎没有任何异样。

    但科学家发现，等到小鼠成年，天生热爱社交怕寂寞的小鼠出现了社交障碍，变得不爱交新朋友，甚至分不清哪些是老朋友，哪些是新朋友了。

    这是为什么呢？10年来，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院汪浩教授团队背后的脑机制。他们发现，小鼠出生后12-16天是胡须触觉系统相关的脑回路的形成的关键期，而胡须被人为剪去意味着早期触觉经验的剥夺。研究指出：这一童年时期的创伤导致了小鼠成年后大脑内海马体的CA3区域出现了异常激活，引发了其社交障碍的发生。团队进一步发现：通过催产素进行早期干预，可以有效拯救成年小鼠的社交障碍。

    在临床上，这项研究对认识自闭症的发病机制与早期干预方法提供了新的线索。相关研究论文A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice于近日在线发表于Nature子刊Molecular Psychiatry（《分子精神病学》）杂志上。汪浩为本文的通讯作者，潘利彪博士、博士生郑路和吴晓彤博士为本文共同第一作者。

本期分享：

浙大医学院脑科学与脑医学学院  汪浩教授

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浙大医学院 段树民 院士

小鼠失去胡须，就像人类失去拥抱

    1、 听说这项研究起步于您的博士后研究阶段，至今已10年。当时怎么会想到要去研究小鼠的胡须？

答：我在博后阶段的研究领域是大脑发育。人在出生后大脑内神经元之间会先建立起一个大致的网络联系框架，这时候的联系有很多是冗余的。在大脑发育早期，感觉系统和生活经验都会促成大脑神经网络的进一步重塑，让它变得更加精细，也造就了我们每个人的特性。就人来说，刚出生到8-9岁时神经突触的量是逐渐增多的，随后，突触的数量就会减少。这一过程是由于感觉和生活经验的不断输入，帮助大脑决定保留那些有用的突触，删除掉不需要的突触，从而变得越来越精细。

我当时很关注感觉经验是如何帮助很突触重塑的。触觉经验对发育早期神经环路的重塑很重要，那时候我就想，既然触觉经验这么重要，那么如果我们在发育的早期把小鼠的胡须剪掉，对小鼠成年之后的行为会产生什么影响?这是我的当时的一个疑问。

2012年我刚到浙江大学工作时，就和我的第一位博士生开始了研究，做了整整10年。

    2、 小鼠的胡须有什么作用？

答：小鼠一共有31根胡须，长短不一。它是小鼠精密的触觉终端，是小鼠感知世界的重要工具。小鼠的胡须以不同频率的速度震动并“刷”过事物表面，根植于毛囊的机械敏感的传感器会将信号传到大脑。就像触摸、拥抱对人类的身心发展非常重要，胡须提供的触觉经验，对小鼠来说也至关重要。

其实很多科学家都对小鼠的胡须感兴趣。每一根胡须的长短、排列，与大脑皮层和丘脑的对应关系等，都有人研究过，他们主要关注的是感觉系统本身。而我们研究是想把触觉经验、大脑发育和社交行为联系起来看，并进一步探索他对临床治疗的启示。

     3、 关于剪胡子的操作，在时间上有讲究吗？胡须还会再长出来吗？

答：我们尝试了在不同时间段剪去小鼠的胡子。比如，出生后9-16天，12-16天，16-20天以及成年以后。我们发现，只有在出生后16天之前剪除胡须，才对成年后的社交行为产生影响。而其他时期窗剪胡子都对成年后行为没有显著的影响。这说明小鼠触觉及社交行为相关神经环路发展存在一个关键时间窗口。我们的实验是保证小鼠在这4天里没有胡须就行了。小鼠的胡须长得很快，胡子剪除差不多两周以后就会恢复如初。

被改变的行为，被改变的大脑

    4、 出生后12-16天时被剪过胡须的小鼠，成年后的社交行为有什么变化?

答：小鼠是社会型动物，很喜欢凑在一起相互嗅闻，社交互动，不喜欢独处。所以我们平时老鼠都要2-5只一笼一起养。如果让小鼠社交隔离，它们会产生焦虑。                                             

我们是通过经典的三箱实验来测试小鼠的社交行为的。第一个实验是社交意愿测试（sociability test），一边放上一只小鼠，另一边不放鼠。正常的小鼠会对有鼠的一边更感兴趣。第二个实验时社交识别测试（social preference test），一边放上之前认识的小鼠，另一边放上一只陌生的小鼠，正常的小鼠会更对陌生的小鼠更感兴趣。而被剪过胡须的小鼠在成年后社交意愿正常，但是社交识别能力出现了问题，它们无法辨别熟悉和陌生的小鼠，对陌生和熟悉的小鼠没有明显的倾向性。

此外，我们还做了一系列的行为学的筛选（包括会不会影响对新物体的识别，有没有嗅觉障碍，有没有焦虑和抑郁等等），发现只有社交产生了问题。这引导我们去研究究竟是什么导致了它“外显”的社交问题。

    5、 你们发现小鼠的大脑发生了什么变化?

答：神经科学里有一种检测“即早基因表达”方法，用于追踪执行一个外显行为时，大脑哪些相应的神经元会被激活。当小鼠出现社交障碍时，我们也可以用这种手段去看它的脑子里哪些神经元被激活。

我们在小鼠的海马区发现了新线索。海马区是大脑中与学习、记忆、社交都密切相关的一个核团。之前有研究证实，海马区的CA1和CA2区域是和社交有关。在正常小鼠的社交活动中，CA1和CA2需要被激活。

但我们在研究发现，对比对照组小鼠，小时候剪过胡子成年后有社交识别障碍的小鼠在社交活动时海马体的CA3区域有更多的神经元被激活了。这意味着，CA3激活是一种功能异常。从前CA3曾被研究报道过和空间学习、感知位置有关。CA3的异常激活与社交障碍之间的关联，是我们第一次发现。

    6、 剪胡子引起的社交障碍和人类的自闭症有没有相似点？

答：这是我们研究中重点想探索的问题。人类的自闭症是一种由基因导致的复杂的谱系疾病，目前研究发现的与自闭症有关的基因有300多个。自闭症是根据症状来命名的，现在我们知道其中至少三种自闭症的发病可能和CA3的激活有关。

人类自闭症的主要症状在于社交障碍，很多自闭症患者还存在感觉系统障碍，感觉过敏等现象；而我们在小鼠童年时剪去它们的胡子，小鼠成年后也出现了感觉问题和社交障碍，两者的症状存在一定的相似性。这就引导我们进一步探究：由于环境导致的社交障碍（剪胡子）和因为遗传基因导致的社交障碍之间，是不是有共同机制？

爱的荷尔蒙，修补脑创伤

7、 你们是怎么想到用催产素进行干预的？

答：催产素是人们熟知的一种激素，同时又是神经递质，是由9个氨基酸构成的肽段。它的名字来源于它会在女性分娩时大量分泌，帮助宫缩。其实，催产素在男性体内也存在。它的另一项重要功能，就是促进社交，甚至是伴侣间的忠诚度，因此有“爱的荷尔蒙”的美称。之前有研究表明，刚出生的小鼠催产素的产生和释放有赖于胡须提供的触觉经验。如果在出生早期剪掉小鼠的胡子，脑内能够合成催产素的神经元就会减少。

受这些前期研究的启发，我们自然就好奇：早期剪掉胡须后，小鼠海马体CA3区域的催产素含量是否受到了影响？结果不出所料，我们在实验中观察到了它海马体内的催产素含量时降低。于是，我们就进一步追问：既然海马体CA3的催产素减少了，是否能够通过补充催产素的方式去扭转小鼠的社交障碍？

8、 在你们的实验中，小鼠童年的“创伤”修复了吗？

答：我们实际上做了两类小老鼠的催产素早期干预实验。第一类，是我们之前剪除过胡子的小鼠；第二类，是人类自闭症谱系中一类叫做脆性X染色体综合征的模型小鼠。这两类小鼠在成年后都有同样的社交障碍。

我们的实验结果显示，如果在小鼠发育早期通过脑室注射或者鼻腔给药的方式补充少量催产素，可以逆转它们成年后的社交障碍，消除童年时的剪胡子“创伤”。长大后的行为与正常小鼠并无二致。需要说明的是，催产素的补充只限于小鼠发育早期，且它的补偿作用是永久性的。如果我们在小鼠成年后再补充催产素，那么效果则是临时性的。如果停了药，第二天小鼠又会陷入社交障碍。

此外，我们还补充了一个实验，如果我们定向敲除小鼠海马体CA3中的催产素受体，那么无论何时补充催产素，都不能实现补偿效果。这进一步说明，催产素的补偿作用是通过CA3来起作用的。

多拥抱我们的孩子

9、 这项研究既研究了剪胡子的小鼠，又研究了人类疾病模型小鼠，那么它在临床上对我们有什么启示？

答：我们得出的结论是，这两种社交障碍的产生，都是因为早期海马体CA3的催产素含量不足。按照大脑发育理论，这造成了CA3区域多余的神经突触不能被修剪。小鼠成年之后，当它们在社交时CA3区域的神经元被过度激活，从而引发了社交障碍。

曾经有研究尝试过催产素对自闭症的治疗作用。人们尝试过给自闭症患者补充催产素，考察能否改善其自闭症行为，然而结果还存在争议。我们的研究，进一步揭示了催产素早期干预的重要性。我们推测，大概在3-6岁左右给与催产素干预，或许可以帮助自闭症的社交障碍治疗，但是这些推测需要进一步实验的验证。

此外，正常社交行为的发生、建立过程非常依赖感觉系统特别是触觉的参与。人类也一样，儿童发育的早期，父母的拥抱、抚触都可能在帮助他们建立健全的社交能力。多抱抱我们的孩子，这是在帮助他们的大脑健康成长。