Frontiers系列综述：缺氧与帕金森病病理进展密不可分

帕金森病(PD) 是中枢神经系统第二常见的神经退行性疾病，在65岁以上人群中发病率约为1%-2%，近年来患病人数持续增加。PD的典型病理特征是黑质多巴胺能神经元进行性退化和丧失，导致多巴胺缺乏，其余神经元形成路易体（LBs），主要成分是α-突触核蛋白（α- syn）。遗憾的是，PD的病因复杂，发病机制不明，没有有效的治疗方法。至于病因，基因、环境、衰老、创伤性脑损伤（TBI）和中毒被认为是主要的危险因素。

来自首都医科大学北京脑病研究所的研究者撰写综述，总结了 PD 的危险因素，包括基因、环境、衰老和 TBI。此外，讨论了氧气摄入障碍、氧气利用障碍和上述危险因素之间的关系。描述了 α-syn 在 PD 发病机制中的转化过程，包括磷酸化修饰、聚集和增殖，并强调了缺氧在促进 α-syn 病理中的重要作用，旨在从新的视角解读缺氧在PD发展中的作用，为PD的防御和治疗寻找创造性的突破口。

研究结果

1、缺氧与PD危险因素的关系

神经组织利用氧气的能力随着年龄的增长而降低，而脑组织需要更多的氧气来满足其实际需求。老年人的脑氧代谢率 (CMRO2 ) 是衡量脑能量稳态的一种指标。同时，脑血流量（CBF）的基线值随着年龄的增长而降低，供需失衡也使得大脑难以维持正常的氧平衡。当面临缺氧压力时，身体和细胞会采取一系列的反应机制。对身体而言，红细胞生成增加、血红蛋白含量增加和新血管形成是缺氧反应的重要指标。缺氧诱导因子（HIF）介导对细胞内缺氧的反应的发现目前被认为是最关键的环节。HIF-1α是响应缺氧的主要转录因子。目前的研究表明，HIF-1α 在 PD 的复杂发病机制中起重要作用。在正常生理条件下，脯氨酰羟化酶 (PHD) 有助于 HIF-1α 降解以维持体内平衡。目前，PHD 抑制剂被认为可增加 HIF-1α 表达并发挥神经保护作用。

图1 缺氧的分类

缺氧的风险因素

从病理生理学的角度来看，缺氧包括缺氧性缺氧、血性缺氧和循环性缺氧。空气污染可引起内皮功能障碍、血管收缩以及呼吸系统和心血管系统疾病，导致供血障碍引起的循环缺氧和通气不足引起的缺氧缺氧。衰老过程伴随着血管损伤和血管老化，因此容易发生心力衰竭等心血管疾病。

氧气利用障碍，也称为组织缺氧，是由于细胞和组织利用氧气的能力下降所致。组织缺氧可由线粒体损伤或功能抑制和呼吸酶合成减少引起。氧化磷酸化是ATP产生的主要途径，其主要底物是氧气。线粒体是氧化磷酸化的主要部位。因此，任何影响线粒体呼吸或氧化磷酸化的因素都可能导致氧利用障碍。虽然没有证据表明 PD 相关基因直接导致缺氧，但诱导线粒体功能障碍是基因所涉及的大部分致病机制的主要途径，可直接导致氧利用障碍。α-syn 的过度表达会导致线粒体破裂、线粒体膜通透性改变和线粒体功能受损，最终导致呼吸功能下降和神经元死亡。

2、PD中的α-Syn病理学

PD的病因复杂，危险因素较多，但所有这些危险因素都可能导致α-syn病理的发生。作为在脑中广泛表达的蛋白质，α-syn具有强大的生理功能。在疾病状态下，α-syn 经历了一系列重要的转变，如翻译后修饰、聚集和传播，从而驱动PD进展。

3、缺氧和 α-Syn 病理学的直接证据

在这些直接导致PD病理的危险因素中，都有氧气摄入或利用障碍。最近的文献证实了缺氧与 PD 之间的关系，并报道了缺氧调节可能是 PD 的关键治疗靶点。

缺氧会促进α-Syn 修饰和聚集和传播。肠道被认为是α-syn病理学的起源。与其他器官相比，胃肠道的特点是从厌氧腔到高度血管化的粘膜下层的氧气梯度陡峭。一旦发生肠道炎症，血液中的氧气供应就会减少，由此导致的耗氧量不平衡会导致发炎的肠粘膜更多地缺氧，缺氧及缺氧信号通路在肠道疾病的发生发展中发挥着重要作用。

图2 缺氧参与 α-突触核蛋白 (α-syn) 的发病机制并促进其传播

但该领域还缺乏足够的重视和系统的研究，存在许多悬而未决的问题：（1）缺氧对α-syn病理增殖的影响尚不清楚；(2) 尚不清楚缺氧程度、持续时间和模式的差异是否会影响结果；(3)是否有可能通过抗缺氧或提高缺氧耐受性来干预PD。综上所述，深入、系统地探索不同诱因引起的低氧在PD中的作用，从新的角度寻找其共同机制，是一个很有前景的方向。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.919343/full?utm_source=BN-AT07&utm_medium=wechat&utm_campaign=chinaad

参考文献

Guo M, Ji X and Liu J (2022) Hypoxia and Alpha-Synuclein: Inextricable Link Underlying the Pathologic Progression of Parkinson’s Disease. Front. Aging Neurosci. 14:919343. doi: 10.3389/fnagi.2022.919343

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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