Nature：氯胺酮双重作用限制“成瘾”的机制
氯胺酮在临床上被用作麻醉剂和速效抗抑郁药，并因其解离特性而被娱乐性使用，引起人们对成瘾可能的副作用的担忧。可卡因等成瘾药物会增加伏隔核中的多巴胺水平。这促进了中脑边缘系统的突触可塑性，从而导致行为适应并最终推动强迫性觅药行为。氯胺酮有许多药理靶点，其中对NMDARs（拮抗剂）的亲和力最高。然而，氯胺酮对中脑边缘奖赏回路和行为的长期影响仍然难以捉摸。
近日，瑞士日内瓦大学基础神经科学系Christian Lüscher研究团队在Nature上发表研究，使用最新一代的荧光标记和活动指标来研究氯胺酮是否会增加中脑边缘多巴胺，并评估其对突触和行为的影响。
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1.氯胺酮去抑制VTA DA神经元
研究人员首先在行为学上发现氯胺酮能导致小鼠行为高反应性和自身给药增强，且单次腹腔注射氯胺酮会在NAc中引发多巴胺瞬变，但幅度低于给予可卡因的变化[Fig.1]。
Figure 1 氯胺酮导致行为高反应、自身给药增强和NAc中多巴胺增加
紧接着，使用钙成像记录氯胺酮对VTA中多巴胺神经元和GABA神经元活性的影响。结果发现，氯胺酮导致VTA DA神经元活性增加，对VTA GABA神经元产生强烈而显著的抑制作用。
而可卡因则降低VTA DA神经元的活性，对VTA GABA神经元活性没有影响[Fig.2a-c]。然而，通过敲除VTA GABA神经元上的NR1亚基后能逆转氯胺酮的作用[Fig.2d]。
Figure 2多巴胺瞬变由VTA DA神经元的去抑制介导
2. 快速关闭动力学和NMDAR拮抗作用
不可逆的D2R拮抗剂FNM处理后延长了多巴胺神经元对氯胺酮的反应[Fig.3a-c]。接下来，通过检测VTA多巴胺神经元中Ca2+可渗透 AMPAR 的存在，筛选出在第一次注射成瘾药物后数小时内出现的突触可塑性。与可卡因相比，氯胺酮不会诱导这种非典型AMPAR存在的典型内向整流[Fig.3f,g]。
为了解析诱导可塑性的时间要求，在体内对多巴胺神经元进行光遗传学激活，发现60min的刺激增加了整流指数[Fig.3i]。这解释了为什么在腹腔注射氯胺酮的情况下，多巴胺神经元仅激活几分钟不足以诱导可塑性。
多巴胺神经元激活的持续时间是“滥用药物”诱导的突触可塑性的关键预测因子。对于可卡因，反复给药增加了对VTA多巴胺神经元中兴奋性突触的整流指数，但氯胺酮没有观察到这种效应[Fig.3l]。这可能是氯胺酮拮抗NMDAR，因为除了增加多巴胺外，NMDAR的激活是增强VTA多巴胺神经元和D1R-MSN上的兴奋性突触所必需的。
Figure 3 D2R介导的多巴胺瞬变的快速关闭动力学和早期适应性突触可塑性的缺乏
3. 非成瘾性药物诱发的可塑性
由于NAc D1-MSN中FOS的表达增加是药物诱发可塑性的早期迹象，但是与可卡因不同，单次氯胺酮注射并不能增加FOS阳性的D1-MSNs。通过给小鼠五天反复给药，戒断和重新暴露，氯胺酮和可卡因均可以引起短暂的行为敏化。
但是，经过7天或30天戒断后，再次暴露于药物时，可卡因引起的行为敏化持续存在但是氯胺酮的行为敏化则不存在。表明氯胺酮诱发突触可塑性的缺失，不会诱导长期的运动致敏或不受控制的自身给药[Fig.4]。
Figure 4 氯胺酮不产生成瘾药物所诱发的行为反应和突触可塑性
总 结
本研究表明，亚麻醉剂量的氯胺酮通过抑制VTA GABA神经元中的NMDAR从而增加VTA多巴胺神经元的活性。这会在NAc中引发多巴胺瞬变，由于D2R被激活，该瞬变会在几分钟内终止。
像可卡因一样，氯胺酮加强了最初的自身给药。然而，与可卡因不同，氯胺酮不会引起药物适应性突触可塑性、长期运动致敏或不受控制的自身给药。
作者认为D2R介导的快速非动力学和NMDAR拮抗作用阻止了VTA和NAc中兴奋性突触的增强，从而限制了成瘾倾向。
参考文献
Simmler, Linda D et al. “Dual action of ketamine confines addiction liability.” Nature, 10.1038/s41586-022-04993-7. 27 Jul. 2022, doi:10.1038/s41586-022-04993-7
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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