Alzheimer’s & Dementia：C反应蛋白水平与 AD 之间的因果关系

已有观察性研究评估 C 反应蛋白 (CRP) 水平与阿尔茨海默病 (AD) 之间的关系。然而，这些研究在不同年龄段发现了不一致的结果。2022年5月22日，首都医科大学宣武医院刘桂友等在《Alzheimer’s & Dementia》杂志发表了题为“Mendelian randomization highlights causal association between genetically increased C-reactive protein levels and reduced Alzheimer’s disease risk”的报道。该研究结果支持 CRP 水平与 AD 之间的因果关系，以及CRP水平在 AD 中的保护作用的重要补充信息。这有助于提高对 AD 潜在机制的理解，从而开发新的治疗方法。

研究结果

背景

Hegazy 等针对一项观察性研究（哥本哈根城市心脏研究和哥本哈根普通人群研究）的111,242 名白人进行检测，发现血浆CRP 低水平与 AD 高风险相关。进一步对104,672 人评估明确了与CRP相关的四种基因变异（rs3093077、rs1205、rs1130864 和 rs3091244）相关。

为了开发有效的治疗方法，建立 CRP 水平与 AD 之间的因果关系。使用大规模全基因组关联研究 (GWAS) 数据集进行多个孟德尔随机化 (MR) 分析CRP 水平与 AD 风险之间的因果关系。然而，MR 研究结果不一致，如Hegazy 等报道的不支持 CRP 对 AD 的保护作用。Zhang 等以CRP 基因附加的四个基因变异（rs3093077、rs1205、rs1130864 和 rs1800947）作为保守工具，并以52个CRP 基因变异作为自由工具。MR 分析显示 CRP 水平升高与 AD 风险呈正相关，优势比 (OR) = 1.02, 95% 置信区间 (CI) 1.01–1.04, P =0.008，与无相关性，OR = 1.012, 95% CI 0.997 – 1.028，P = 0.114。Larsson等选择了 17 个CRP 遗传变异体，发现 CRP 水平与 AD 没有关联（OR = 1.04, 95% CI 0.94–1.17, P = 0.44）。Fani 等收集了 24 个CRP 基因变异，发现CRP 水平升高会增加患 AD 的风险（OR = 1.11, 95% CI 1.01–1.21, P =0 .029）。研究者认为缺乏保护作用可能是选择了少数基因变异作为CRP的工具没有足够的说服力。

关键结果

研究者使用公开可获取的 CRP GWAS 数据集（来自英国生物银行的418,642名欧洲血统参与者）重新进行MR 分析，选择了526 个独立连锁不平衡（r2 < 0.01）且具有全基因组显著性（P < 5 × 108）的CRP 突变基因作为潜在工具。AD GWAS 数据集来自国际阿尔茨海默病基因组学项目第 1 阶段，包括 21,982 例 AD 患者和 41,944 例认知正常的对照者。该 GWAS 数据集基于一项荟萃分析，参与者来自四个AD联盟，包括阿尔茨海默病遗传学联合会(ADGC)、基因组流行病学心脏和老龄化研究队列(CHARE)、欧洲阿尔茨海默病倡议(EADI)和AD中的遗传和环境风险/定义阿尔茨海默病的遗传、多基因和环境风险(GERAD/PERADES)。

图1使用逆方差加权（IVW）方法评估 CRP 水平对 AD患者的因果关系。x 轴显示单核苷酸多态性 (SNP) 效应和 CRP 水平的标准误差，y 轴显示 SNP 效应和 AD 的标准误差。

研究者使用逆方差加权 (IVW)、MR-Egger、MR多效性残差和以及异常值 (MRPRESSO) 进行了MR分析。其中MR-Egger截距测试潜在多效性；MR-PRESSO确定水平多效性异常值（MR-PRESSO 全局测试）并通过异常值去除校正了水平多效性。结果显示CRP水平增加与AD风险降低之间存在显着的因果关系(OR = 0.44, 95% CI 0.37–0.52, P = 2.01×10-22)，如图 1 所示，MR-Egger拦截测试表明多效性的证据 (OR = 0.2，95 % CI 0.18–0.28, P = 1.22×10-38) 和 MR-PRESSO (OR = 0.44, 95% CI 0.37–0.52, P = 1.50×10-20)。有趣的是，排除多效性变量的 MR-PRESSO 仍然显示出显著差异，OR = 0.87, 95% CI 0.79–0.96, P = 4.28 ×10-3。

参考文献

Hu, Yang et al. “Mendelian randomization highlights causal association between genetically increased C-reactive protein levels and reduced Alzheimer's disease risk.” Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 10.1002/alz.12687. 22 May. 2022, doi:10.1002/alz.12687

编译作者:  香蕉牛奶 (Brainnews创作团队) 

校审: 胖兔子可可(Brainnews编辑部)

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