NSR：暨南大学张力课题组发现调控社交的杏仁核神经元集群
本能社交行为是从低等动物到人类均存在的高度保守的行为范式，对于环境适应和生存有着重要意义。近年来的神经科学研究揭示了诸多和社交行为相关联的脑区如前额叶皮质、海马体、下丘脑等，同时也发现了多个对于社交功能至关重要的神经内分泌激素，包括催产素（Oxytocin）、抗利尿激素（Vasopressin）等。但是对于杏仁核这一和动物情感功能相关联的脑区，是否在神经多肽相关的社交调控中发挥作用，还不得而知。
近日，暨南大学张力课题组首次发现了胰泌素（SCT）这一胃肠多肽在基底外侧杏仁核（BLA）脑区的特异性表达，及其对小鼠本能社交行为的调控作用；进一步的研究则解析了BLASCT+杏仁核神经元集群及其特定的内侧前额叶皮质（mPFC）投射环路，对社交行为的影响。
上述成果以“Amygdala neural ensemble mediates mouse social investigation behaviors”为题，于2022年8月30日在线发表于中科院主办的National Science Review (IF=23.2)期刊。
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本研究首先建立了SCT-IRES-Cre转基因小鼠品系，利用与报告小鼠双转杂交，从细胞水平发现了SCT在BLA部分兴奋性神经元的特异表达；针对该基因的定点敲低，则显著抑制了小鼠在不同范式中的社交偏好，提示其对于社交功能的调控作用。
结合对BLASCT+神经元进行的在体记录，发现此类神经元集群的兴奋，直接促进了小鼠的社交偏好；值得注意的是，通过对BLA区域两种不同兴奋性神经元，即BLASCT+和BLASCT-细胞集群的顺次选择性光遗传刺激，有力的证明了这两类细胞集群在社交活动中发挥拮抗作用。
研究者进一步对BLASCT+和BLASCT-细胞集群的分子和环路连接特性进行解析。基于单细胞转录组的研究发现，BLASCT+细胞在分子表达谱上和BLASCT-细胞存在明显差异，主要表现在高富集表达和神经内分泌相关的通路。而对两类细胞的环路连接进行解析，则发现，BLASCT-细胞多数支配了BNST、海马等皮层下核团，而BLASCT+集群则存在较多向mPFC区域的投射。
基于分子-环路水平对SCT及其介导的神经元集群调控社交功能的证据，研究同时对正常小鼠和具有社交缺陷的MeCP2敲低小鼠进行了干预。通过AAV介导过表达体系，实现SCT在BLA区域的高丰度释放。结果发现，SCT可以有效改善社交缺陷小鼠的BLA-mPFC环路活动性，并改善其社交偏好。
综上，本项研究揭示了一类全新的杏仁核神经集群，其通过特定的分子、神经生理、环路连接等特性，介导了小鼠的本能社交行为。
这一结果和近年来国内外神经科学界在BLA脑区发现的社交相关集群（Social exploration ensemble）和效价编码细胞（Valence coding cell）相印证，提示了杏仁核系统在社交信息处理中可能发挥关键作用。同时，本研究证实的SCT相关通路对社交障碍的改善，也为临床中缓解不同类型的社交缺陷提供了依据。
论文工作由暨南大学张力课题组，依托“中枢神经再生”教育部重点实验室平台独立完成，并得到了暨南大学苏国辉院士、香港大学Billy K C Chow教授的支持。本项目获得了科技部“脑科学与类脑研究”重大专项、国家自然科学基金、广州市脑科学专项等基金资助。论文第一作者为香港大学-暨南大学联合培养博士生韦计安、共同第一作者包括暨南大学博士生韩清、罗志华等。
全文链接：
https://doi.org/10.1093/nsr/nwac179
专家点评
胡霁（上海科技大学）：
社交行为，在小到单细胞微生物大到人类等复杂物种中均存在，其之所以能够在漫长的物种进化史中得以保留，在于其对物种适应环境、提高生存和繁殖有着重要意义。近年来神经科学领域对于社交行为的研究主要集中在相关的脑区、环路连接以及相关的神经内分泌激素的研究，其中杏仁核也被认为是参与社交行为重要脑区，已有研究表明杏仁核参与社交决策及效价编码，但是该脑区是否有神经元表达神经肽，并通过神经肽参与到社交行为调节中还未有研究性报道。
在暨南大学张力课题组发表的最新工作中，首次揭示了在基底外侧杏仁核（BLA）脑区中一类神经元特异性表达胰泌素（SCT），同时解析了BLASCT+神经元特异性投射至前额叶皮层（mPFC）参与小鼠本能社交行为的调控。
经典的观点认为BLA主要由谷氨酸能兴奋性神经元和PV抑制性神经元组成。该项研究中，利用SCT-IRES-Cre转基因小鼠品系同报告基因小鼠杂交，在细胞水平发现了SCT在BLA部分兴奋性神经元的特异表达，验证了BLASCT+神经元亚群的存在。通过特异性敲低BLA中SCT的表达，显著抑制了小鼠的社交偏好性，提示其对于社交行为的调控作用。
接下来研究者利用cFos技术和在体光纤钙成像，发现BLASCT+神经元在小鼠进行社交行为时兴奋，并且利用光遗传激活该类神经元后直接促进了小鼠的社交偏好。研究中发现在BLA同时存在另一类兴奋性神经元——BLASCT-神经元，研究者巧妙利用DIO和DO系统对BLASCT+和BLASCT-进行顺次光遗传刺激，验证这两类不同的兴奋性神经元细胞集群在社交活动中发挥拮抗作用。
在验证了BLASCT+神经元参与社交行为调节的功能后，研究者将研究上升到了环路层面，利用环路示踪和光遗传学操控验证了BLASCT+神经元特异性投射至前额叶皮层（mPFC）参与小鼠本能社交行为的调控。
最后研究者发现在小鼠BLA给予SCT注射能增强小鼠的社交偏好，并利用AAV介导过表达体系，实现SCT在BLA的高丰度释放，结果证明SCT可以有效改善社交缺陷小鼠的BLA-mPFC环路活动性，并有效改善其社交偏好。
该研究从分子到细胞再到环路连接层层递进，结合在体光纤钙成像、光遗传、药理遗传、电生理等技术，实验设计精细巧妙，成功揭示了BLASCT+神经亚群，并阐述了BLASCT+→mPFC环路在社交行为调节中发挥关键作用。目前社交障碍是许多神经发育和神经精神障碍的核心症状，例如自闭症谱系障碍、抑郁症和焦虑症。本研究证实的SCT对于社交障碍的改善，不仅具有重要的科学意义，同时为临床中社交障碍的治疗提供了新的思路和靶点。
朱英杰（中国科学院深圳先进技术研究院）：
杏仁核是大脑中的情感中枢，对于情绪的识别和控制以及学习记忆都有重要作用。近年的环路研究对杏仁核相关的精细神经环路进行了解析，发现腹外侧杏仁核（BLA）的不同亚区以及重要的神经元亚型，分别在调控情绪和动机行为中发挥不同的作用。社交互动是人们日常生活的重要方面，对于人的生存和发展都有重大意义。因此对社交行为的解析常常和积极或奖赏性的体验结合起来，但目前关于杏仁核调控社交的作用机制仍缺乏全面的认识。
暨南大学张力课题组近期在National Science Review期刊发表的工作，研究了表达胰泌素（SCT）的杏仁核神经元对于调控社交行为的重要作用，并首次揭示了胰泌素影响杏仁核-前额叶环路功能的重要神经机制。
结合顺行逆行环路示踪，单细胞钙成像和光遗传学调控等神经科学研究手段，张力课题组对于表达胰泌素的杏仁核神经元（BLASCT+）的细胞类型、环路投射特征以及生理功能做出了全面而细致的解析。
在体记录研究发现BLASCT+神经元编码社交相关刺激;光遗传激活这群神经元促进社交行为，而抑制SCT+神经元则降低社交偏好。有趣的是，BLA核团中不表达胰泌素的神经元（BLASCT-）在社交行为中与SCT+神经元相互拮抗。环路示踪研究显示，BLASCT+神经元特异性投射到参与社交调控的重要脑区前额叶皮质（mPFC）,研究者进一步解析了BLASCT+神经元向mPFC投射通路调控社交中的充分性及必要性。
张力团队的重要发现不仅增进了我们对于杏仁核调控社交行为的神经环路机制的认识，还展现了胰泌素分子对于改善自闭症模型社交障碍的巨大潜力。
参考文献
Ji-an Wei, Qing Han, Zhihua Luo, Linglin Liu, Jing Cui, Jiahui Tan, Billy K C Chow, Kwok-Fai So, Li Zhang, Amygdala neural ensemble mediates mouse social investigation behaviors, National Science Review, 2022;, nwac179, https://doi.org/10.1093/nsr/nwac179