Nat Neurosci：师兄师姐结果不同，原来小鼠对氯胺酮的神经反应跟实验者性别有关！
无法在实验室之间（或内部）复制结果可能是由于未适当控制未识别的实验变量导致的。人类实验者的性别很少被视为可以影响实验结果的生物变量。然而，啮齿动物区分人类实验者性别的能力可以对其行为和/或生物反应产生可测量的影响。
因此，近日Todd D. Gould团队在Nature Neuroscience杂志上发表了他们最新的研究成果“Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor”，研究了实验者性别对压力诱导的适应不良行为的作用，以及男性与女性实验者的气味如何影响啮齿动物对药物抗抑郁药治疗的生物行为反应。
他们发现人类实验者的性别会影响小鼠的行为以及影响施用速效抗抑郁药氯胺酮及其生物活性代谢物的反应。小鼠表现出对男性实验者的气味的厌恶，对女性实验者的气味的偏好以及男性实验者处理时应激易感性增加。
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人类实验者气味调节行为反应
人类实验者的性别是根据自我认同记录的，本文使用术语“性别”（sex）来指代这种报告的分类。两性小鼠始终表现出对雌性香味拭子的偏好（图1a）。这种偏好可能是气味驱动的，因为在用硫酸锌鼻内处理使嗅觉丧失的小鼠中没有观察到这种偏好（图1b）。
此外，当在用水蘸湿的拭子与人类男性或女性皮肤暴露的拭子之间进行选择时，小鼠表现出对男性拭子的厌恶，而它们表现出对女性拭子的偏好（图1c）。同样，在实时地点偏好范式中，小鼠表现出对男性实验者穿的T恤的回避，而它们表现出对女性实验者穿的T恤的偏好（图1d）。
作者接着发现小鼠在含有男性实验者暴露拭子的迷宫手臂中花费的时间更少（图1e，f）。在含有对照的迷宫手臂与女性实验者拭子之间花费的时间没有观察到差异（图1e，f）。
男性实验者的气味诱发了地方厌恶（图1g，h），然而，在暴露于女性实验者的气味后，既没有观察到地方偏好也没有观察到厌恶（图1g，h）。在蔗糖飞溅测试中，作者观察到当暴露于男性实验者的拭子时，小鼠表现出自我护理减少（图1j），这是压力增加的必然表现。
这些研究结果表明，人类实验者的性别可能影响啮齿动物行为和测量行为结果的实验。
图1.小鼠在暴露于男性和女性实验者气味后表现出不同的行为反应
人体实验者的性别会影响抗抑郁药
和脑电图对KET的反应
作者发现，在五对不同的实验者中，由男性注射的KET，实验者在治疗后1小时测试的雄性CD1小鼠中减少了静止时间（图2a）。此外，由男性给药的KET逆转了雄性C57BL/6J小鼠中CSDS诱导的蔗糖偏好缺陷（图2b）。当CD1和CFW小鼠由男性实验者给予KET时，它们在治疗后24小时也显著减少由不可避免的休克诱导的逃逸缺陷（图2c）。
无论测试剂量如何，（2R，6R）-HNK在女性实验者给药时对不动性（immobility）没有影响（图2f）。最后，KET在30-120-Hz范围内增加了qEEG功率（图2h-k）；然而，当男性实验者给予KET时，KET的这种作用更大（图2h-k）。
图2.MPRA功能调节变体的鉴定
CRF介导实验者性别的影响
女性实验者在施用KET之前，脑内脑室内（ICV）给予CRF导致24小时后FST的静止时间减少（图3a），并且在KET-（图3b）和（图3b）和（2R，6R）-HNK处理的小鼠（图3c）中习得性无助范式中的逃逸失败较少。
此外，治疗降低了小鼠对男性实验者皮肤拭子的厌恶（图3g，h），并消除了KET诱导的30-120-Hz皮质振荡增加（图3i-l）。
图3.CRF介导抗抑郁药对KET的反应
结 论
暴露于男性与女性实验者的气味会诱导不同的行为反应，并改变小鼠对抗抑郁药相关剂量的KET的反应。此外，小鼠对人类男性气味的厌恶是由于从EC投射到CA1的表达CRF的神经元的激活，并且该途径是小鼠对男性与女性实验者的不同行为反应的基础。
作者的研究强调了人类实验者的性别与实验室内部和实验室之间结果的可复制性和解释的相关性。男性实验者触发的应激反应导致预期结果（KET的抗抑郁作用）；在其他研究中，女性实验者更有可能获得预期的结果。
控制这些因素并了解它们如何具体和定量地影响不同的实验结果，不仅可以降低研究之间的异质性，而且同样重要的是，发现新的生物学机制，以推进科学知识和药物发现。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-022-01146-x
参考文献
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）