Nat Neurosci：北师大甄宗雷课题组揭示小脑结构与功能的发育梯度
小脑是人脑的重要组成部分，其体积只是大脑的10%, 神经元数量却是大脑的4倍。传统观点认为小脑由一团均匀的神经组织构成，功能单一，仅负责躯体平衡。近年来随着神经影像技术的进步，研究发现小脑对复杂认知功能的加工也至关重要[1]，大体表现为前侧脑叶（lobule）主要参与初级认知加工，后侧脑叶主要参与高级认知加工（图1a）。临床研究也发现，小脑的功能缺陷与自闭症等精神疾病存在关联[2]。同时，已有研究还发现小脑环路具有独特的计算机制[3]。然而相较于大脑，神经科学领域目前对小脑的研究仍较少，甚至对小脑的基本神经架构（architecture）及发育进程都知之甚少，这为我们深入理解小脑的功能带来了困难。
北京师范大学心理学部甄宗雷课题组和普林斯顿大学Gomez课题组开展合作，综合利用人脑连接组（Human Connectome Project, HCP）大型多模态神经影像数据集和自采数据，对小脑的神经架构（髓鞘含量、蛋白表达、神经活动稳定性）进行了探索。研究揭示了小脑并不是一团均匀的神经组织，而是在结构、功能，和蛋白表达等多个维度均呈现出从前侧到后侧的梯度组织。更惊人的是，小脑的发育速度也呈现出同样的梯度变化[4]。
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首先，研究者基于成人（n=1018，22-37岁）结构磁共振（MRI）发现小脑脑叶（图1a）的髓鞘含量（T1w/T2w ratio）从前侧经后侧再回到前侧呈现出S形连续变化梯度，图1b）。即前侧初级认知脑叶较后侧高级认知脑叶含有更多髓鞘。这表明与大脑类似，小脑脑叶的髓鞘含量和其功能层级成反比。进一步，基于儿童青少年发育数据（n=519，9-19岁），研究者发现小脑组织的发育速度（年增长率）呈现出相似的空间梯度（图1c-d）：前侧初级认知脑叶的髓鞘含量高，但后续发育十分缓慢甚至不升反降；后侧高级认知脑叶的初始髓鞘含量低，但后续增长较快。
同样，基于定量MRI， 研究者也发现成人（n=16, 22-26岁）小脑中髓鞘含量（Relaxivity，图2a）呈现出从前侧初级脑叶到后侧高级脑叶逐步降低的梯度（图2b）。另一方面，在发育中，小脑后侧高级脑区组织中的髓鞘大分子体积（MTV，图2a）呈现出较大增长（图2c）。从而，定量MRI数据很好地验证了前述基于结构MRI发现的髓鞘含量梯度组织。接下来，研究者对小脑组织标本（1例）进行了蛋白质谱分析分析。结果表明，前侧初级脑叶（I-IV）比后侧高级小叶（Crus II）具有更多的髓鞘蛋白富集（图2d），这不仅再次验证了小脑结构组织梯度的存在，还进一步揭示了MRI测量下小脑髓鞘含量梯度的分子基础。
最后，研究者考察了小脑结构及其发育梯度的生理意义，发现小脑静息态功能神经活动稳定性（fALFF）呈现出与髓鞘含量相反的梯度（图3a），提示小脑的髓鞘化提高了神经活动稳定性。并且在发育进程上，fALFF也呈现出同样的空间梯度：后侧高级认知脑叶的fALFF随发育降低较快，而前侧初级认知小叶fALFF在发育中变化缓慢（图3b）。以上证据表明，小脑在功能及其发育上也表现出了与结构相印证的梯度组织。
总的来说，本研究结合了多组数据与多种神经影像测量，提供了多种来源的证据，表明人类小脑并不是一团均质的神经组织，而是呈现出一个关联了结构和功能等多维度特征的宏观梯度，并且小脑的发育进程也和该梯度相关。这一梯度的发现为我们未来研究小脑精细的功能划分和计算原则提供了基石。同时，本研究对正常小脑多维度梯度的刻画也为未来小脑疾病的研究提供了一个潜在的生物标记。
上述研究结果已于2022年8月18日在线发表在国际知名期刊Nature Neuroscience，北京师范大学心理学部博士生刘星宇是本论文的第一作者，北京师范大学心理学部甄宗雷副教授为本论文通讯作者[4]。特此感谢中国脑计划（2021ZD0200534）和自然科学基金 （31771251）的支持。
参考文献
[1] Moore, D. M., D’Mello, A. M., McGrath, L. M., & Stoodley, C. J. (2017). The developmental relationship between specific cognitive domains and grey matter in the cerebellum. Developmental cognitive neuroscience, 24, 1-11.