Neuron：黄菊团队揭示刻板行为调控情绪的神经环路机制【附专访】
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生命科学
Life science
2022年9月6日，上海交通大学医学院黄菊团队在Cell Press细胞出版社期刊Neuron《神经元》在线发表题为 “Excitatory SST neurons in the medial paralemniscal nucleus control repetitive self-grooming and encode reward” 的研究成果。该工作发现内侧脑桥旁核（medial paralemniscal nucleus, MPL）中的兴奋性生长抑素神经元（somatostatin-positive neurons, SST）能够控制小鼠的刻板重复行为并编码奖赏，抑制这群神经元会削弱小鼠应对压力刺激之后缓解焦虑的能力（图1）。
上海交通大学医学院孙静静博士、博士研究生袁媛、吴小华博士为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院黄菊研究员为本文的通讯作者。
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图1: MPLSST神经元控制小鼠的刻板重复行为并编码奖赏
刻板重复行为与情绪调控之间存在潜在的相互作用。以身体为导向的刻板重复行为（Body-focused repetitive behaviors，BFRBs）是一种常见的神经精神疾病。患者反复出现针对自身某个部位的非功能性行为，例如反复拔毛、扒皮和咬手指等行为。BFRBs受到焦虑情绪诱导并具有反作用于情绪的作用。这种行为可能是人类和动物共有的一种受压力促发的情绪调控机制，旨在通过减少警觉或者调动脑内奖赏系统来抵抗压力引起的焦虑。BFRBs 患者表现出在执行刻板重复行为之后感受到焦虑缓解和愉悦情绪，类似一种如释重负的满足感。尽管心理学认为BFRBs 行为有助于控制负面情绪，但目前尚不清楚这种刻板重复行为与情绪调控之间相互作用的神经环路机制。
黄菊团队利用啮齿动物重复自我理毛行为（self-grooming）作为研究模型来探索刻板重复行为调控情绪的神经环路机制。与人类BFRBs 类似，动物在面对压力时会显著增加自我理毛行为。目前尚不清楚控制这种刻板重复行为的神经元集群是如何连接并影响与情绪调控相关的神经元集群，以及这种刻板重复行为是否产生奖励效应并导致驱动强化。
上海交通大学医学院黄菊团队在Neuron《神经元》发表的这篇研究论文发现位于中脑内侧脑桥旁核MPL中的兴奋性SST神经元介导小鼠的自我理毛行为并编码奖赏。光纤钙信号记录显示MPLSST神经元具有与理毛行为强相关的神经元活动，参与理毛行为的启动和维持（图2）。研究人员发现，抑制MPLSST神经元不仅显著减少小鼠压力诱导的重复自我理毛行为，还损害应对压力刺激的焦虑缓解能力。激活MPLSST神经元则显著关联正性情绪效价，产生奖励效应，并且驱动强化。
图2：激活MPLSST神经元诱发小鼠的自我理毛行为，钙信号记录显示MPLSST神经元的活动与小鼠理毛行为的启动和维持密切相关。
研究人员通过对成年小鼠包含MPL脑区的脑片进行空间转录组测序分析，发现MPL富集表达编码神经肽的SST 和PTH2基因。空间转录、荧光原位杂交和电生理记录确定了MPL的SST神经元是以谷氨酸为递质的兴奋性神经元，且其中约一半的神经元共释放神经肽PTH2（图3）。
图3：空间转录组分析显示MPL富集表达神经肽SST和PTH2 。
负性情绪相关脑区中央杏仁核CeA向MPLSST神经元的输入直接参与压力刺激诱导的自我理毛行为。同时，中脑腹侧被盖区VTA，一个重要的编码奖赏的脑区，直接接受来自MPLSST神经元的支配。MPLSST神经元与VTADA神经元（dopamine neurons, DA）形成兴奋性单突触连接。激活MPLSST神经元能够在VTADA神经元的下游投射位点伏隔核中记录到多巴胺的大量释放（图4）。通过表征相关的上游和下游连接，研究人员在功能上验证了 CeA-MPLSST-VTADA 这一神经环路在调控小鼠自我理毛行为和缓解压力后焦虑情绪中的重要作用，揭示了刻板重复行为与情绪调控的神经环路机制。
图4：激活MPLSST神经元能够引起NAc脑区多巴胺的大量释放。
综上所述，这项研究揭示了刻板重复行为与情绪调控之间相互作用的神经环路机制，为理解人类BFRBs相关精神疾病的神经环路机制提供了重要的理论依据。该成果得到了科技部“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金面上项目、上海市高水平大学创新团队项目的资助。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请论文通讯作者黄菊研究员代表团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
请介绍一下MPL脑区以前的研究主要集中在哪些方面？你们对MPL脑区的细胞类型和功能研究有何新发现？
黄菊研究员：
MPL这一脑区的具体定位是由Dr.Ustin和Dr.Dobolyi等人最先提出的。他们早期发现甲状旁腺激素家族的一个新成员parathyroid hormone 2 （PTH2，又称TIP39）在MPL内富集表达。发现脑内PTH2神经肽可能参与调节母性行为、疼痛处理、催产素信号通路以及恐惧学习。最近有个重要的研究发现PTH2参与种群密度的机械感知。但是，MPL这个脑区的功能研究之前是非常有限的，我们并不太了解MPL这个核团包含的神经元类型以及它们的功能作用。以往的研究也未发现MPL这一脑区与刻板重复行为和情绪调控的关联。我们通过对成年小鼠的中脑包含MPL核团的脑片进行了空间转录组分析。通过降维和聚类以及差异基因分析，我们发现MPL神经元富集表达神经肽SST 和PTH2。空间转录也提示MPL脑区表达兴奋性神经元而非抑制性神经元的标志基因。进一步，我们也通过荧光原位杂交和脑片电生理确定了MPL包含共释放神经肽SST和PTH2的兴奋性神经元。
CellPress：
小鼠自我理毛行为与人类刻板重复行为之间共同点是什么？与以往研究小鼠理毛行为的工作相比，你们的研究有何特别之处？
黄菊研究员：
以身体为导向的刻板重复行为（BFRBs）是一种常见的以反复出现针对自身某部位的非功能性行为为主的神经精神疾病。BFRBs带来的愉悦感使得患者产生类似成瘾样的强迫行为。与人类相似，许多动物在面对压力时也会表现出异常增强的刻板重复行为。自我理毛行为就是一种具有高度保守性的刻板重复行为。以前的研究中也发现很多脑区与该行为相关，比如眶额叶皮层OFC、腹内侧纹状体VMS、内侧和中央杏仁核MeA/CeA、腹外侧隔核LSv、腹侧纹状体Calleja岛（ICj）、三叉神经脊束核尾部Sp5C、中脑导水管周围灰质PAG、外侧下丘脑LHA 和小脑等。与之前的研究相比，我们的研究发现了MPLSST神经元不仅调控小鼠的重复自我理毛行为，而且与控制焦虑的CeA脑区和控制奖赏的VTA脑区形成直接的环路连接。因此，MPLSST神经元成为脑内连接焦虑和奖赏的转接点，对压力刺激之后的焦虑情绪缓解具有直接的调控作用。这一发现为我们理解刻板重复行为与情绪调控之间的神经环路机制提供了重要的理论依据。
CellPress：
以往研究如何解读动物自我理毛行为的情绪效价问题，你们的研究支持哪种观点？
黄菊研究员：
过往研究对自我理毛行为的情绪效价确实有不同的解读。室旁核PVN投射到腹外侧隔核LSv这一神经环路所控制的自我理毛行为具有负性情绪效价；而腹外侧隔核LSv投射到下丘脑外侧结节核Tu这一神经环路控制的自我理毛行为则具有正性情绪效价。在我们的研究中，因为MPLSST神经元与VTADA神经元有直接连接，因而VTADA神经元作为MPLSST介导的理毛行为的重要组成部分，通过向下游脑区包括NAc释放多巴胺，提供正性情绪效价和编码奖赏。我们也通过行为学实验充分验证了激活MPLSST神经元偶联正性情绪效价。通过CRISPR/Cas9技术敲减小鼠MPL脑区内源性SST和PTH2的表达，我们发现敲减SST而非PTH2会损伤 MPLSST神经元编码奖赏的能力，表明神经肽SST介导了MPLSST神经元的奖赏作用。
作者介绍
黄菊
研究员
博士
黄菊，上海交通大学医学院解剖与生理学系研究员、博士生导师，上海市高校“东方学者”特聘教授。
研究兴趣和方向：
黄菊实验室长期致力于本能行为和情绪调控的神经环路和分子机制研究。聚焦于本能行为和情绪调控的神经环路、表观遗传调控、以及疾病相关蛋白的功能研究。相关成果为我们理解本能行为与情绪调控背后的神经生物机制提供了新视角。
孙静静
博士
孙静静，博士、实验师。
研究兴趣和方向：
1.本能行为的神经环路机制和分子机制
2.能量代谢与平衡的神经生物学机制
3.大脑认知功能的可塑性和神经机制
袁媛
博士研究生
袁媛，博士研究生。
研究兴趣和方向：
1.本能行为的神经环路机制和分子机制
2.运动功能调控的神经环路机制
吴小华
博士
吴小华，博士、助理研究员。
研究兴趣和方向：
1.本能行为的神经环路机制和分子机制
2.体温调节的神经生物学机制
相关论文信息
▌论文标题：
Excitatory SST neurons in the medial paralemniscal nucleus control repetitive self-grooming and encode reward
▌论文网址：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00742-5
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.08.010
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