NB封面文章：方贻儒团队建立早期评估双相障碍发病风险的预测模型

双相障碍（bipolar disorder, BD）是一种慢性、复发性的严重精神障碍，主要以情绪高低起伏为特征，影响着世界上2%–4%的人群。BD目前的诊断主要依靠临床医生的精神检查，需要观察到明确的（轻）躁狂发作、抑郁发作、混合发作等情感发作，以及具备足够明显的发作性、波动性病程。然而，BD在临床上呈现复杂多样的临床症状，病程演变多型且无序，并且BD患者常常还会同时患有躯体疾病以及其他精神疾病，自杀风险高。因此，BD的诊断困难，而且误诊和漏诊比例高。由此还会造成后续在治疗上的“各自为政”，患者的预后不佳。BD最常见的疾病状态是抑郁发作，临床表现与抑郁症(major depressive disorder, MDD)相似。BD从发病到明确诊断、并能接受心境稳定剂（mood stabilizer）治疗的时间长达7–10年。迄今，尚缺乏确切而有效的生物学标记物用于疾病早期协助识别、并在临床发展至极期前早期诊断BD。因此，如何实现BD的早期诊断成为了一道世界难题。

Neuroscience Bulletin在2022年第9期以封面文章发表了来自上海市精神卫生中心方贻儒教授研究组题为“Early Diagnosis of Bipolar Disorder Coming Soon: Application of an Oxidative Stress Injury Biomarker (BIOS) Model”的研究论文。双相障碍患者精神运动阻滞或亢奋的这种主要特征与线粒体功能障碍及其能量代谢关联。临床的常规生化检查可以检测与能量代谢相关的氧化应激损伤（oxidative stress injury, OSI）指标。然而，目前还没有使用临床生化指标早期评估BD发病风险的工具。本研究通过收集临床真实世界情感障碍患者的常规生化数据，结合人工智能（artificial intelligence, AI）分析，建立并验证可能以OSI指标为核心的临床生化数据预测模型，预测首次入院的情感发作患者中BD发病的风险。

本研究为多中心、回顾性的临床大数据研究。研究人员在保证患者隐私及数据安全的前提下，对数据进行脱敏，共收集上海市精神卫生中心(Shanghai mental health center, SMHC) 2009年1月至2018年12月首次入院的1252例临床数据完整的BD确诊病例以及1359例确诊MDD病例。从合并总数为2611例患者中随机抽取70%（1827例）的患者建立预测模型，每位患者数据包含31个临床特征，其中包括患者人口统计学特征(如年龄、性别)、氧化应激特征(包括尿酸、胆红素、前白蛋白、白蛋白)、免疫、性激素、甲状腺功能、肝功能、糖脂代谢和脂肪代谢等相关指标。通过采用LASSO回归的机器学习的方法，研究人员对相关数据进行降维以及特征选择处理，并进一步采用多元logistic回归方法建立临床预测模型。具有较强预测能力的预测指标用以构建模型并严格控制模型的变量数。模型最后以列线图（nomogram）的形式呈现以方便模型的临床应用。合并病例总数剩余的30%（784例）的数据作为验证队列进行模型的内部验证。同时，在国内其他5个外部中心采集了诊断匹配、数据完整的3797例患者（分别为杭州第七人民医院3029例、南京脑科医院385例、同济大学附属同济医院精神科211例、浙江大学附属第一医院精神科119例，以及深圳市康宁医院53例）进行模型的外部验证。预测模型的重点在于对nomogram的鉴别能力、鉴别准确性以及临床适用性使用接受者操作特性曲线、校准曲线、临床决策曲线分析等进行评价。

通过分析，研究人员发现了11个与首次入院的患者发生BD显著相关的危险因素。在进行首次入院的BD个体化风险预测时，nomogram图中的预测因素明确涵盖OSI特征指标，如尿酸（UA）、直接胆红素（D-BIL）和前白蛋白（PA），只有白蛋白没有显示出预测价值。其中，由于前白蛋白的研究较少，研究人员进一步采用倾向性评分配对方法评估配平队列中前白蛋白与BD发病的关系的确切关系，评估结果验证了前白蛋白降低与BD发病相关。另外，该模型具有良好的鉴别能力。在模型的建立队列中ROC曲线下面积AUC为75.1%（95%C.I. = 72.9%–77.3%）。而将模型应用于内、外部验证中仍有良好的鉴别能力，其中内部验证AUC为72.1%（95%C.I. = 68.6%–75.6%）和良好的校准度；外部验证中，将5个独立外部中心匹配的患者数据代入预测模型后，AUC分别为杭州第七人民医院66.0%（95%C.I. = 64.0%–68.0%，P < 0.0001）、南京脑科医院58.7%（95%C.I. = 53.0%–64.4%，P = 0.0033）、同济大学附属同济医院精神科61.4%（95%C.I. = 50.9% ~72.0%，P = 0.0350）、浙江大学附属第一医院精神科68.3%（95%C.I. = 58.5%–78.0%，P = 0.0007）、深圳市康宁医院AUC为68.6%（95%C.I. = 53.7%–83.5%，P = 0.0211）；将全部外部匹配患者3797例作为整体代入模型后，AUC为65.7%（95%C.I. = 63.9%–67.5%，P < 0.0001）。使用训练的模型对5个独立外部验证集的数据进行预测，结果显示对5个中心均有效，表明该模型具备上佳的外推能力。DCA曲线表明，该模型具有良好的临床应用能力。

综上所述，本研究验证了氧化应激损伤指标在双相障碍发病预测（早期诊断）中的作用，提供了可以协助临床医生使用常规生化检测对首次入院的情感障碍患者进行双相障碍发病个体化风险的预测模型。该预测模型如果能在更多的外部中心进行验证并训练，将有利于在现实临床中推广应用，可以为尽快识别、早期诊断双相障碍提供客观有效的评估工具。

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Niu Z, Wu X, Zhu Y, Yang L, Shi Y, Wang Y, et al. Early diagnosis of bipolar disorder coming soon: Application of an oxidative stress injury biomarker (BIOS) model. Neurosci Bull 2022, 38: 979–991.

https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00871-4

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