Cell：写入教科书的发现--“新型突触”可能影响记忆、睡眠和情绪等

报道来源：iNature

你听过初级纤毛（primary cilium）吗？事实上，我们体内几乎每个细胞都长着一根初级纤毛，其貌不扬的它曾在很长的一段时间被科学家们视为毫无用途的退化器官。但其实在这不怎么养眼的外表之下，初级纤毛像是被精心设计的感应器，帮助细胞接收信号，并与环境互动。然而，由于很难用传统的成像技术看清，这种微小的附属结构通常会被人忽略。

2022年9月1日，来自美国霍华德·休斯医学研究所的Shu-Hsien Sheu和David E. Clapham团队合作在Cell 杂志在线发表题为“A serotonergic axon-cilium synapse drives nuclear signaling to alter chromatin accessibility”的研究论文，该研究首次发现神经元表面的初级纤毛和另一个神经元的轴突之间形成一种特殊的连接，并描述轴突和初级纤毛之间的突触为轴-纤毛突触（axo-ciliary synapse）。轴-纤毛突触作为一种靠近细胞核的信号装置，轴纤毛突触短路神经传递以改变突触后神经元的表观遗传状态。

初级纤毛是一种基于微管的膜结合隔室，从基体延伸几微米到细胞外空间。纤毛病是由与纤毛结构和功能相关的突变蛋白引起的遗传疾病，范围从胚胎和围产期死亡到内脏倒位、多指畸形、肾囊肿形成、肥胖和神经功能缺损。

然而目前，对于大多数神经元不再分裂或分化的成熟大脑中，初级纤毛的功能知之甚少。尽管纤毛在大多数终末分化的成人骨骼肌和心肌中丢失，但它们仍然存在于大多数成熟的神经元和大脑的神经胶质中。重要的是，成人大脑中的初级纤毛富含某些用于神经递质的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，包括多巴胺 (DA)、血清素/ 5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 和生长抑素。去除纤毛定位的生长抑素受体 3 (SSTR3) 会导致新物体识别认知障碍，而不会严重影响大脑发育。

为了深入了解成人大脑中神经元初级纤毛的潜在功能，该研究使用增强型聚焦离子束扫描电子显微镜（FIB-SEM），对具有最佳保存超微结构的样品进行分析，发现了脑干5-羟色胺能轴突和海马 CA1 锥体神经元初级纤毛之间的突触。

FIB-SEM 揭示轴纤毛突触（图源自Cell ）

然后，研究人员利用新开发的生物传感器和化学工具，深入探索这种新型突触传递的信号信息，结果显示，初级纤毛参与的新型突触，传递的信号可能给细胞带来长期改变，它们快捷地信号直接发送到神经元的细胞核，诱导染色体发生变化。

在功能上，这些纤毛富含纤毛限制性血清素受体，即5-羟色胺受体 6 (5-hydroxytryptamine receptor 6, 5-HTR6)。研究人员使用纤毛靶向5-羟色胺传感器，表明当脑干延伸出来的神经元从轴突释放出化学信号分子5-羟色胺，纤毛上的受体接收到信号会在细胞内触发一系列生化反应，最终改变细胞核中的基因组物质，尤其是表观遗传状态。根据受影响的染色质编码的蛋白质，细胞的变化可能持续数小时、数天甚至数年。

5-羟色胺信号从一个神经元的轴突传递到另一个神经元的初级纤毛（图源自Cell ）

不仅如此，这些初级纤毛从靠近细胞核的位置向外延伸，距离细胞核内的基因组物质很近，因此这种新型突触可以为细胞提供更特异地方式快速推动染色体变化。

总的来说，该研究发现轴突和初级纤毛之间的突触为轴-纤毛突触，并发现先毛富含的5-羟色胺是一种在大脑中作用广泛的神经递质，参与记忆、睡眠、情绪等多种大脑功能。在未来，通过深入了解这些初级纤毛突触和特异性受体的作用，有助于科学家开发更具选择性的药物，这对治疗抑郁症、增强记忆或调节睡眠等具有深远意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.026