Mol Psychiatry：熊伟课题组解析恐惧增强惊跳反射的环路机制

报道来源：中国科大生命科学与医学部

惊跳反射（startle reflex）是哺乳动物具备的一种高度保守的本能防御行为，它涉及到动物全身数百处肌肉的反应，主要表现为闭眼、面部和头颈部收缩及全身弹跳，这样的快速防御范式可以为后续进一步的防御反应做好前期准备。尽管是一种本能行为，惊跳反射具有可塑性，情绪对其幅度影响尤为明显。负性情绪，尤其是恐惧情绪，可以调节动物的惊跳反射水平，这一现象被称为恐惧增强惊跳反射（Fear-potentiated startle, FPS）。FPS现象不仅存在于实验动物上，大量的临床观察结果表明，创伤后应激障碍症（Post-traumatic stress disorder, PTSD）、恐慌症（Panic disorder, PD）、过度惊厥病（Hyperekplexia, HPX）及其他恐惧情绪相关的神经精神障碍类疾病患者均表现出异于常人的惊跳反射。患者始终处于高度恐惧或者极易恐惧的状态，对周围环境过分警觉，往往一个不经意的微小刺激即可引发他们产生极强烈的惊跳反射，并进而诱发相关并发症，极大地影响了患者的生活质量。然而，目前对这一现象的生理机制尚不清楚，且现阶段临床上用于治疗PTSD、PD与HPX的药物对缓解惊跳反射异常症状的作用并不显著。

2022年9月18日，《Molecular Psychiatry》期刊在线发表了题为“A midbrain-reticulotegmental circuit underlies exaggerated startle under fear emotions ”的研究论文。该论文由中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授课题组完成。这项工作解析了恐惧增强惊跳反射的神经环路及分子机制，为临床上寻找预防和治疗恐惧情绪障碍下惊跳反射异常增强的症状提供了新的方向与思路。

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中国科学技术大学熊伟教授课题组前期对惊跳反射这种本能行为的神经环路及相关疾病进行了大量的研究。阐明了遗传性家族惊厥病HPX中过度惊跳反射的神经分子机制（Nat Neurosci, 2014; iScience, 2019; JBC, 2020）；发现了网状背盖核RtTg谷氨酸神经元介导惊跳反射的发生，并鉴定了一条控制惊跳反射发生的神经环路，为后续研究不同情绪效价状态，如恐惧、抑郁、焦虑或是正性情绪对惊跳反射的调控奠定了基础（Nat Commun, 2021）。

在这篇最新的Molecular Psychiatry论文中，研究人员首先构建了FPS模型小鼠，通过对FPS小鼠全脑c-fos染色及目标核团RtTg的在体钙成像记录，发现RtTg内谷氨酸能神经活性在FPS时进一步增强。特异性抑制这些神经元后，恐惧情绪造成的惊跳反射增强现象也得以抑制。随后，研究人员对RtTg神经元的上游一级投射脑区进行了病毒示踪，发现RtTg直接接受来自上游中缝背核DRN内五羟色胺（5-HT）能神经元的直接投射。当使用化学遗传手段激活该投射后，小鼠的惊跳反射行为出现明显增强。进一步的追踪及染色结果表面，RtTg脑区存在两种细胞类型，即分布于RtTg外圈的GABA能（RtTgP-GABA）神经元与分布于RtTg内核的谷氨酸能（RtTgC-Glu）神经元。DRN-5-HT神经元特异性投射到RtTgP-GABA 神经元，而不投射到RtTgC-Glu神经元。

随后对DRN-RtTgP投射环路的精细解析发现，RtTgP-GABA与RtTgC-Glu神经元之间存在本地抑制性微环路。当条件性恐惧激活DRN-RtTgP投射后，即可对RtTgP-RtTgC抑制性微环路进行去抑制，从而表现为恐惧增强惊跳反射。化学遗传学激活DRN-RtTgP投射可增强小鼠的惊跳反射，而抑制DRN-RtTgP投射则可恢复小鼠在恐惧情绪下出现的惊跳反射增强。最后，研究人员通过多种激动剂/拮抗剂药理学筛选、荧光染色及病毒敲降等手段，发现RtTgP-GABA能神经元上的5-HT_1B受体负责介导DRN-RtTgP抑制性投射。当用特异性拮抗剂阻断5-HT_1B受体功能或用shRNA特异性敲降RtTgP-GABA能神经元上5-HT_1B表达水平是，小鼠的FPS水平得以明显恢复。研究结果加深了领域内对高级情绪调控本能防御行为神经机制的认识，也为临床上开发针对惊跳反射异常症状的药物作用靶点及治疗方法提供了指导。

中国科学技术大学博士后郭薇薇、范思佳为论文的共同第一作者，熊伟教授为论文的唯一通讯作者。该项工作得到了科技部、基金委、中科院等的基金支持。

图注：惊跳反射及恐惧增强惊跳反射环路示意图

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01782-6