Mol Psychiatry：赖仞团队牵头探索阿尔兹海默症治疗新靶点

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种慢性进行性神经退行性疾病。其标志性病理是大脑神经元外β-淀粉样蛋白沉积形成的斑块以及神经元内Tau蛋白过度磷酸化形成的缠结，这些变化伴随着神经元死亡和脑组织损伤。然而从发现阿尔茨海默病到现在100多年，尽管科学家们投入了大量的时间和精力，其发病机制仍不完全清楚，治疗该疾病的药物副作用大且治疗效果有限，因此探索AD发病机制及寻找新的药物靶点仍然是科学界研究的重点。

近年来，临床前、遗传学和生物信息学数据表明，免疫系统的激活伴随着AD的病理变化。LL-37是一个具有α-螺旋结构的线性阳离子多肽，是目前人体中发现的唯一的Cathelicidin家族抗菌肽。除了抗菌功能外，LL-37还具有调节和刺激免疫系统细胞，影响先天和适应性免疫系统的功能。作为一个重要的免疫调节因子LL-37在阿尔茨海默病神经炎症方面研究的很少。

2022年9月22日，中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员团队牵头在Molecular Psychiatry上发表了题为 Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer’s disease progression 的研究论文，该研究揭示了抗菌肽LL-37通过激活氯离子通道CLIC1诱导神经元和神经胶质细胞过度兴奋，神经元死亡，神经原纤维缠结形成，脑室扩大，损伤认知能力等一系列AD病理。CLIC1基因敲除小鼠或者干预CLIC1-LL-37互作显著抑制了AD病理症状的发生。

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在该工作中，研究人员发现AD病人脑组织中LL-37表达量显著升高，进一步研究证明LL-37诱导CLIC1表达及膜转移，并激活CLIC1通道。接着他们比对了LL-37及其在其他物种中的类似物对CLIC1的激活能力。研究人员发现只有人的LL-37和白颊长臂猿来源的LL-37类似物才能激活CLIC1，而小鼠和其他灵长类动物来源的LL-37没有能力激活CLIC1。研究人员通过干预LL-37-CLIC1互作，发现LL-37引起胶质细胞释放的炎症因子、氧化自由基等有毒物质显著减弱。进一步构建CLIC1基因敲除小鼠，体外脑片记录到LL-37引起小鼠海马锥体神经元细胞超兴奋，而在CLIC1基因敲除小鼠中，神经元超兴奋减弱。在体内，通过经典水迷宫实验检测小鼠学习认知能力，发现LL-37引起小鼠学习记忆能力减弱，同时检测到脑组织损伤，包括神经元丢失，胶质细胞激活，突触可塑性损伤等。敲除CLIC1基因，显著逆转LL-37引起的损伤。同时，在猕猴体内LL-37诱导猕猴脑室扩大，及AD的核心病理神经原纤维缠结形成，诱导Aβ升高等AD病理。研究表明AD的发生可能与病原体感染有关，及LL-37作为一种抗菌肽，研究人员推测LL-37可能是AD发生的重要驱动因子。此外，该研究也是首次发现CLIC1的内源性激动剂LL-37。干预LL-37、CLIC1或者CLIC1-LL-37互作提供了可能的AD治疗或者药物研发策略。

LL-37激活CLIC1通道诱导神经毒性促进阿尔茨海默症疾病进程

赖仞（昆明动物研究所）、Michele Mazzanti（意大利米兰大学）、胡新天（昆明动物研究所）、舒友生（复旦大学）为本文的共同通讯作者；北京天坛医院赵继宗院士团队也对本研究做出了重要贡献；陈雪、邓穗馨、王文超、Stefania Castiglione及段自磊为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-022-01790-6