Neuron：心血管压力反射回路“越俎代庖”控制睡眠？
众所周知，睡眠不足会导致高血压和冠心病等心血管疾病。然而，睡眠与心血管健康之间的机制联系仍然鲜为人知，尤其是在神经回路层面。
压力反射（baroreflex）是一种基本的心血管调节机制，受睡眠-觉醒状态的调节。它是一个负反馈回路，通过外周压力感受器感受到的动脉血压升高传递到孤束髓核（NST），从而触发心脏和血管舒缩活动的代偿性变化，以降低血压。
压力反射有两条基本途径：NST向疑核（Amb）的谷氨酸能投射激活了胆碱能节前副交感神经元，导致心率降低；NST谷氨酸能投射到延髓尾侧腹外侧（CVLM）激活GABA能神经元，进而抑制延髓头端腹外侧（RVLM）的交感神经兴奋性肾上腺素能神经元，导致血管舒缩张力和血压降低。
然而，目前尚不清楚专门用于心血管调节的神经回路能否反过来影响大脑状态。
近日，美国加州大学伯克利分校Yang Dan（丹杨）教授研究团队在Neuron上发表研究，发现心血管压力反射回路对自由活动小鼠的睡眠调节有很大的作用。
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NST压力敏感神经元的活性
依赖性遗传标记
首先，为了检测压力敏感神经元的遗传标记，研究人员将Fos启动子下表达他莫昔芬诱导Cre重组酶的TRAP2小鼠系与表达tdTomato或eGFP的报告小鼠系杂交。通过注射苯肾上腺素（PE）识别压力敏感神经元，能在NST中高度特异性地标记压力敏感神经元[Fig.1C]。
荧光原位杂交显示，大多数NSTPE-TRAP神经元是谷氨酸能的[Fig.1D]。在尾侧NST高度表达的其他标记物中，NST Carpt+神经元在大部分NSTPE-TRAP神经元中表达，NST Carpt+神经元中绝大多数也为谷氨酸能[Fig.1E,F]。
Figure 1 NST压敏神经元的活性依赖性遗传标记
NSTPE-TRAP和NSTCART
神经元的特异性
为了进一步验证NSTPE-TRAP神经元的特异性，使用ChR2标记，并对它们的放电活动以及自由移动小鼠的血压和心率进行记录，并发现识别出的神经元的放电频率与血压变化密切相关[Fig.2A-C]。
由于许多NSTPE-TRAP神经元表达CART，使用Carpt-Cre小鼠对CART神经元群进行了光纤记录，结果与NSTPE-TRAP神经元类似。对NSTPE-TRAP或NSTCART神经元逆行跨突触示踪发现来自表达Piezo1和2的结状神经节神经元的直接输入[Fig.2G]。
说明，一些NSTPE-TRAP和NSTCART神经元可能接受来自压力感受器的直接兴奋性输入，而其他神经元可能通过多突触途径间接激活。
Figure 2 NSTPE-TRAP和NSTCART神经元对压力反射敏感
NST压力敏感神经元的激活
促进NREM睡眠
接下来，研究人员使用光遗传学和化学遗传学激活NSTPE-TRAP神经元记录对自由运动小鼠的心血管活动和大脑状态的影响。发现激活NSTPE-TRAP神经元后血压和心率均显著下降，重要的是，还导致了NREM睡眠显著增加，清醒度下降[Fig.3]。Cartpt-Cre小鼠激活CART神经元群的结果类似。
Figure 3 NSTPE-TRAP神经元的化学遗传激活促进NREM睡眠
血管舒缩通路的双向操纵
过逆行示踪确定NSTCART神经元与CVLM脑区的单突触输入。通过光遗传学激活CVLM中的GABA能神经元能够显著增加NREM睡眠，且该作用部分是通过抑制RVLM肾上腺素能神经元介导的。相反，光抑制CVLM GABA能神经元导致睡眠显著减少。这可能部分由RVLM神经元的去抑制介导[Fig.4]。
表明，CVLM区的GABA能神经元，以前主要与自主控制有关，也对睡眠-觉醒的大脑状态的调节有重要作用。
Figure 4 NST-CVLM-RVLM通路的活性调节睡眠
胆碱能疑核促进NREM睡眠
除CVLM外，NST压力神经元也投射到Amb（含有副交感胆碱能神经元）。ChAT-Cre小鼠特异性激活NST-Amb通路中，除血压和心率降低外，也导致NREM睡眠的强烈增加[Fig.5]。
Figure 5 NST-Amb通路的活性促进睡眠
总 结
本研究结果表明，压力反射通路关键阶段的神经元也促进睡眠，负责基本心血管反射的低脑干神经元是睡眠调节机制的一部分。目前，压力感受器的人工激活可以通过无创技术实现，这可能为增强睡眠提供一种有效的解决方案。
参考文献
Yao, Yuanyuan et al. “Cardiovascular baroreflex circuit moonlights in sleep control.” Neuron, S0896-6273(22)00802-9. 23 Sep. 2022, doi:10.1016/j.neuron.2022.08.027
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）