JCI：郭辉/夏昆/谭洁琼报道GIGYF1参与孤独症风险的遗传和分子机制
孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一类发生在儿童发育早期的神经发育障碍，其核心症状为社会互动和沟通缺陷以及重复刻板行为。除核心症状外，ASD个体往往还伴发其他症状。ASD个体之间在核心症状的严重程度以及共发症状的种类和程度方面可以差异很大，表现出高度的临床表型异质性。
近十年来随着测序技术的飞速发展，已经确定了超过300个高可信的ASD风险基因。这些基因大多是从新发突变（受累个体携带，父母亲不携带）的角度发现的。因此，这些基因中与疾病相关的风险变异大多极为罕见。目前，大多数已知ASD风险基因在ASD群体中的遗传模式、临床表型关联以及参与ASD发生的分子机制仍然是未知的，这其中包括GIGYF1。
GIGYF1最早被发现与ASD相关是在2014年。在来自美国SSC队列的2508个ASD家系中发现了2个家系携带GIGYF1的新发功能缺失型变异【1】。2020年，通过对6000多例ASD家系（包括前期已发表的数据）的全外显子测序数据分析，共发现了 4 例 GIGYF1 杂合新发功能缺失型变异，并且第一次相对严格地从全基因组显著性水平证明了GIGYF1的杂合功能缺失型变异与ASD风险相关【2】。尽管如此，GIGYF1在ASD家系中的遗传模式、临床表型的关联以及其参与神经发育和ASD发生的分子机制仍然未知。
2022年10月3日，J Clin Invest期刊以长文形式正式发表了中南大学郭辉课题组、夏昆课题组和谭洁琼课题组等合作完成的题为GIGYF1 disruption associates with autism and impaired IGF-1R signaling的研究论文【3】（论文已于8月3日在JCI in-press preview）。
J Clin Invest同期配发了加拿大健康科学院院士宋伟宏教授等撰写的题为GIGYF1-disturbed IGF-1R recycling: a potential contributor to autism spectrum disorder pathogenesis?的评论【4】。该评论指出，这些研究有力地支持了GIGYF1介导的IGF-1R/ERK通路在ASD发生中的作用；为ASD病因学中复杂的遗传结构和生物学机制增加了重要的见解；也为评估和预防与GIGYF1缺陷相关的ASD提供了可能。
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为了全面了解GIGYF1参与孤独症风险的遗传模式和机制，作者首先分析了来自SPARK和SSC（两个由美国Simons基金会资助的ASD研究队列）的30,000多例ASD家系/个体的全基因组或全外显子组测序数据。发现GIGYF1杂合功能缺失型突变在ASD已知的高可信风险基因中的突变频率排名第二。特别值得注意的是，作者在20个家系（占总ASD群体的比例：0.6‰）中发现同一个频发变异，c.333del:p.L111Rfs*234。尽管罕见，该变异可以作为ASD风险预警的一个潜在的生物学标记。
前期的研究发现主要集中在GIGYF1的新发变异。在该研究中，作者发现由父母亲遗传的GIGYF1的杂合功能缺失型变异是新发变异的1.8倍，且遗传性的变异在ASD家系中存在显著的传递不平衡。这个结果强调了对孤独症高可信基因罕见遗传变异分析的重要性。
表型分析发现，携带 GIGYF1突变的ASD个体在核心症状上的严重程度与ASD群体的平均水平相当。然而，作者发现携带 GIGYF1突变的个体智力障碍的发生率显著低于携带其他已知高风险基因变异的个体，甚至可能低于ASD群体智力障碍的发生率（需要更大样本验证）。这些结果说明，相对其他ASD高风险基因，GIGYF1单倍剂量不足对智力的影响程度可能更低。这提示， GIGYF1 可能是研究ASD核心表型更好的候选基因。另外值得注意的是，携带 GIGYF1突变但未诊断为ASD的同胞或父母亲表现出更差的社交能力和更多的发育和行为问题。
利用Gigyf1神经系统条件敲除小鼠模型，作者发现，Gigyf1单倍剂量不足会导致显著的社交障碍和一定的重复刻板行为，但没有表现出显著差异的认知障碍。而Gigyf1敲除会导致更严重的社交障碍和认知障碍等表型。
作者还发现，在早期皮层神经发生过程中，Gigyf1的缺失会导致神经前体细胞的增殖减少和细胞周期S期的延长以及浅层皮质神经元的减少。这些结果提示，Gigyf1可能通过影响细胞周期，从而影响神经前提细胞的增殖，进而导致了皮层神经元数目的下降。
那么，GIGYF1的功能缺失如何导致上述神经发育障碍和孤独症相关的表型？在分子机制的探索中，作者发现GIGYF1可能是IGF-1R循环回收的调节因子。GIGYF1的单倍剂量不足或缺失导致IGF-1R胞内的循环回收异常，同时IGF-1R下游的ERK信号通路活性降低。IGF-1R轴的分子变化在GIGYF1敲除小鼠模型体中也得到了验证。
综合以上发现，作者认为，GIGYF1的功能缺失影响了IGF-1R的循环回收，导致膜上IGF-1R水平下降，从而影响下游ERK信号通路活性。而该分子信号通路的紊乱在早期皮层发生过程中可能引起了神经前体细胞增殖和分化的异常，进而引起皮层发育的紊乱。
论文Graphic Abstract
中南大学医学遗传学研究中心博士生陈国栋、余斌、谭森威和副研究员谭洁琼为论文的共同第一作者。
郭辉课题组和夏昆课题组在孤独症的遗传基础和发病机制研究方向长期合作。团队已经建立了人类与医学遗传学、基因组与生物信息学、细胞与分子生物学以及神经生物学等的研究体系和平台。近年以通讯作者在Sci Adv （2篇）、J Clin Invest、Nat Commun、Mol Psychiatry（2篇）、AJHG、NAR、Circulation、Brain等学术期刊发表了一系列研究论文。团队长期聘博士后。
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/159806/pdf
参考文献
1. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, Ronemus M, Krumm N, Levy D, et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014;515(7526):216-21.
2. Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J, Breen MS, De Rubeis S, An JY, et al. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell. 2020;180(3):568-84 e23
3. Chen G, Yu B, Tan S, Tan J, Jia X, Zhang Q, et al.. GIGYF1 disruption associates with autism and impaired IGF-1R signaling. J Clin Invest. 2022 132(19):e159806.
4. Xing M, Zhang Q, Song W. GIGYF1-disturbed IGF-1R recycling: a potential contributor to autism spectrum disorder pathogenesis? J Clin Invest. 2022；132(19):e163553.