Mol Psychiatry发表重要综述：全面总结重度抑郁症与突触相关的分子通路机制
重度抑郁障碍（MDD）是一种分子病因尚不清楚的精神疾病。在不同分子水平上的广泛研究表明，众多相互关联的途径具有高度复杂性，是抑郁症的基础。目前研究的主要系统包括单胺类、应激、神经营养素和神经发生、兴奋性和抑制性神经传递、线粒体功能障碍、遗传学、炎症、阿片系统、髓鞘化和肠脑轴等。
近日，美国休斯顿德克萨斯大学健康科学中心Gabriel R. Fries助理教授在Molecular Psychiatry发表expert review，该综述旨在说明在MDD中多信号通路和系统如何相互作用，并将每个通路或分子系统与神经突触传递联系起来，以提供一个更全面的MDD神经生物学观点。
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一.分子途径和系统
遗传学和表观遗传学
MDD具有高度多基因遗传形式。迄今为止最大的抑郁症GWAS分析确定了178个遗传风险位点和223个与MDD相关的独立单核苷酸多态性SNPs。基于SNP的MDD遗传率约为11.3%，top级生物过程包括神经系统发育、大脑体积、突触组装和功能(Table 1)，评估与MDD相关的top基因可以为MDD的发病提供有效的生物学见解。
单胺理论
最早提出的MDD生物学机制之一是缺乏单胺水平，即5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺。单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药可以通过增强5-HT和去甲肾上腺素活性来改善抑郁症状支持这种“抑郁的单胺理论”。
但局限性在于，抗抑郁治疗的临床效果通常需要数周才能观察到，而抗抑郁药增加单胺类水平的效果几乎是瞬时的。因此，其他途径和神经递质可能与MDD有关。
2.1 其他神经递质MDD患者特定脑区的谷氨酸水平降低，这可能与情绪刺激反应减少有关。因此，新开发的抗抑郁药物通过处理谷氨酸AMPA受体或代谢型谷氨酸受体，目的在于逆转谷氨酸和GABA缺陷。这也导致了氯胺酮等速效抗抑郁药的发现，氯胺酮可快速增加谷氨酸信号，并在临床前和临床研究中导致快速持续的抗抑郁反应。
2.2 其他信号通路单胺类还通过其G蛋白偶联受体间接影响细胞内途径。其中阿片受体通过异二聚作用与5-HT和多巴胺受体在功能上相互作用。总的来说，阿片受体通过激活G蛋白介导的机制，负向调节神经递质的释放和神经元的兴奋性，导致钾通道功能增强、细胞去极化，抑制功能性电压门控钙通道，负向调控神经递质释放，进一步影响神经元存活和可塑性[Fig.1]。MDD的阿片类失调假说为开发阿片类调节药物作为新型抗抑郁药物引起了强烈而有希望的努力。
Figure 1 通过5-羟色胺、阿片类物质和BDNF受体的信号通路改变神经元和突触功能
神经营养因子
“抑郁症的神经营养假说”认为，神经营养支持的受损是MDD相关突触和脑相关改变的关键机制。BDNF是大型神经营养因子家族的重要成员，可以激活原肌球蛋白相关激酶（Trk）和p75受体。
大量证据表明，持续抑郁患者和抑郁动物模型的血液BDNF水平降低。BDNF的表达及其下游信号也是常规和速效抗抑郁药的作用所必需的。
3.1 与突触活性关系通过Trk受体，神经营养因子可以激活控制细胞命运决定、轴突生长、树突生长和修剪以及整体正常神经元功能的细胞信号通路。突触前谷氨酸释放的另一个直接联系是通过BDNF-TrkB-MAPK/ERK介导的突触蛋白I磷酸化作用，从而促进胞吐和神经递质释放。
3.2 与神经发生的关系BDNF最显著的作用之一是促进海马体的成年神经发生。
应激
压力暴露，尤其是在生命早期，可以说是研究得最好和公认的MDD风险因素。许多MDD症状与慢性应激有关，许多研究记录了应激暴露后神经元结构和功能的结构变化。HPA轴是协调机体应激反应的关键。
应激反应的关键是通过应激分泌的糖皮质激素激活糖皮质激素受体（GRs）所执行的负反馈机制来充分终止应激反应。事实上，米非司酮（一种GR拮抗剂）治疗精神病性抑郁症的效果很好。
4.1 与突触活性关系应激和长期接触糖皮质激素对功能和结构连接性产生直接影响，导致显著的突触重塑。从机制上讲，糖皮质激素通过假定的膜受体的非基因组作用被激活，例如，有助于增加前额叶皮质中易于释放的谷氨酸囊泡池。
4.2 与其他信号通路关系糖皮质激素的信号转导与大多数与抑郁症相关的通路交织在一起[Fig.2]。本文中讨论了BDNF、FKBP51和自噬。BDNF信号与糖皮质激素信号以多种方式相互关联。FKBP5多态性与HPA轴的决定因素、抗抑郁治疗反应和抑郁发作复发相关。自噬在抑郁症中的重要性表现在：几种抗抑郁药会诱导自噬，自噬影响突触神经传递和抑郁样行为。
Figure 2 压力信号与许多抑郁相关通路关联
炎症
免疫细胞通过识别细胞损伤和协助组织修复，作为维持体内平衡的基本机制，介导炎症。
然而，持续的免疫反应，如感染、恶性肿瘤或自身免疫性疾病，可能会导致抑郁症。事实上，炎症反应加剧与MDD有关，称“MDD细胞因子理论”。
5.1 与突触活性关系炎症途径与突触活动相关的机制包括促炎细胞因子调节NMDA和AMPA受体亚单位的表达，降低AMPA受体磷酸化，最终影响谷氨酸能突触和与LTP相关的过程。炎症也影响星形胶质细胞中兴奋性氨基酸转运体的表达，最终影响突触间隙对谷氨酸的摄取。
5.2 与信号通路关系免疫系统与神经内分泌系统密切相关，糖皮质激素根据具体情况具有促炎和抗炎作用。
线粒体功能障碍和氧化应激
线粒体作为细胞的“发电站”，为所有细胞功能提供能量，并作为多种信号通路的重要中介，包括单胺类、炎症和神经可塑性相关的信号通路。“抑郁症的线粒体理论”得到了大量发现的支持，这些发现将抑郁症状和MDD与罕见的线粒体疾病联系起来，改变了线粒体结构和功能，包括ATP生成减少，并破坏了线粒体动力学（融合、分裂、线粒体吞噬）。
6.1 与突触活性关系线粒体以多种方式支持神经传递，包括ATP生成、Ca2+缓冲和信号传递、神经递质合成和维持膜的兴奋性，以及突触囊泡池的组织和神经递质释放。线粒体还产生突触可塑性所需的氧和氮，并激活树突中的半胱天冬酶，诱导参与长时程抑制的突触后树突棘消除[Fig.3]。
6.2 与信号通路关系线粒体的关键作用与许多抑郁相关的途径相互依赖。与糖皮质激素具有双相效应。此外，功能失调的线粒体增加促炎细胞因子的产生。最后，神经营养信号也影响线粒体功能。
代谢组/犬尿氨酸途径
营养素与宿主的新陈代谢和肠道微生物相结合，产生丰富的化学物质（即代谢组），可能在不同程度上影响生理过程。微生物群通过控制突触功能的既定分子通路的链接影响大脑功能。色氨酸是最早与抑郁症相关的营养物质之一，而犬尿酸途径是色氨酸的代谢产物[Fig.4]。
7.1 与突触活性关系色氨酸转化为神经递质5-HT与突触功能和抑郁有明显联系。犬尿酸通过与甘氨酸结合位点结合，作为谷氨酸受体拮抗剂直接作用于突触。
7.2 与信号通路关系犬尿酸是外周和中枢乙酰胆碱α-7受体的有效拮抗剂，与细胞因子产生、炎症和免疫反应有关，被认为是抑郁症治疗的潜在药物靶点。犬尿氨酸途径与许多抑制途径交织在一起，例如炎症和免疫细胞活性、急性、慢性轻度和早期生活应激、氧化应激和线粒体功能以及BDNF信号。
二.
MDD神经生物学综合模型
上述所讨论的分子途径和理论不是正交的，也就是说，它们是显著相互关联的。然而，在涉及其他途径之前，关于首要紊乱起源于何处仍存在一些争议。
线粒体作为初始障碍？
线粒体遗传变异、认知功能和抑郁之间的联系促使一些作者提出线粒体功能障碍是导致MDD的一系列分子事件的始作俑者。事实上，线粒体损伤最终会导致凋亡途径的激活，凋亡事件可能最终有助于激活免疫系统，并导致MDD中出现的慢性低度炎症状态。然而，除了线粒体损伤外，许多其他刺激和机制也会激发MDD的炎症表型。
压力作为初始影响？
慢性应激和HPA轴功能障碍通常被认为是MDD发展的主要因素，与可能通过替代途径引发的下游效应有关。这些包括线粒体改变和功能障碍，以及细胞凋亡、免疫激活和炎症。
多种途径相互交织
多胺在MDD病因和治疗中的新作用是不同途径相互关联的另一个例子。亚精胺、精胺、腐胺和胍丁胺等多胺是短脂肪胺，通过多种机制影响多种通路和突触活动；受影响的分子和途径几乎包括本综述中提到的所有系统。随着疾病的发展，MDD可能通过多种途径开始，并涉及更多机制[Fig.5]。
Figure 5 决定心理健康的多种分子途径和生理系统
三.
总 结
本综述所选的与突触事件相关的分子途径已被证实或存在潜在联系，并进一步指出这些途径之间的多种相互关系，讨论了MDD分子基础的综合模型和对未来研究的建议[Fig.6]。
Figure 6 意识/抑郁分子基础的简化模型
参考文献
Fries, Gabriel R et al. “Molecular pathways of major depressive disorder converge on the synapse.” Molecular psychiatry, 1–14. 6 Oct. 2022, doi:10.1038/s41380-022-01806-1
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）