iScience：龚启勇团队报道社交焦虑障碍患者的灰白质网络功能失调

交叉学科

Interdisciplinary

2022年9月8日，四川大学华西临床医学院磁共振研究中心（HMRRC）龚启勇团队在Cell Press细胞出版社旗下交叉学科期刊iScience上发表了题为“Large-scale dysfunctional white-matter and grey matter networks in patients with social anxiety disorder”的研究论文，对社交焦虑障碍患者的脑网络功能进行聚类分析，① 构建了八个稳定的脑灰质功能网络及十个脑白质功能网络；② 揭示了社交焦虑患者以边缘系统网络为核心的功能网络连接异常；③ 且发现功能连接异常与社交焦虑障碍患者的症状及病程具有相关性；④ 并为白质功能网络在认知神经科学中的应用提供了例证。

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相关背景

社交焦虑症 (social anxiety disorder, SAD) 是被认为最常见的焦虑症，该病的特点为在社交环境下，患者会产生持续的、极端的恐惧、焦虑和回避情绪，极大地影响了患者的社会交往、人际关系和日常事务，并可能伴随着酗酒、较高的离婚率以及自杀风险等问题，给个人、家庭和社会带来了较重的经济负担。但其发病机理尚不清楚。大量的功能磁共振成像 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 研究为SAD的神经生理机制提供了脑功能层面的关键信息，有研究提出SAD患者的特征是边缘系统-前额叶回路的功能失调，并拓展到顶叶和枕叶等脑区等，但目前的研究多是基于人工选择感兴趣区 (region of interest, ROI) 或者脑图谱模版的分析方法，使得不同种子点或脑图谱划分可能导致不一致的连通性结果，且忽略了种子点以外脑区的功能连接特征及大尺度网络间的交互作用；同时，既往的研究还使用弥散张量成像从白质微结构完整性的角度来研究 SAD 脑区间结构连接模式，发现SAD患者存在前额叶-边缘系统、额叶-顶颞叶通路等结构连接异常。但由于功能磁共振和弥散张量成像的信号来源存在根本区别，我们无法仅仅根据灰质与白质的空间连续性，解释灰质网络的功能连接异常。随着精神影像学的发展，研究发现脑白质具有脑灰质类似的神经功能活动及网络特性。因此本研究旨在从功能特性方面同时对SAD脑灰质及白质网络进行分析，从而对SAD 全脑网络功能作用有更综合的理解。

结果解读

1.确定了8个稳定的灰质功能网络

该团队通过对灰质体素进行K-均值聚类，并通过对比不同聚类数目的 Dice 系数，得到了八个稳定的灰质功能网络（Dice 系数 ≥ 0.9），并根据功能网络的空间解剖位置以及经典灰质功能网络为网络命名，例如 ① GM1默认模式网络；② GM2中脑小脑网络；③ GM3感觉运动网络；④ GM4边缘系统网络；GM5背侧注意网络；⑥ GM6额顶网络；⑦ GM7视觉网络；⑧ GM8背侧额叶网络（图1）。

图1 脑灰质网络聚类结果及稳定性

2.确定了10个稳定的白质功能网络

该团队通过对白质体素进行K-均值聚类，并通过对比不同聚类数目的 Dice 系数，得到了十个稳定的灰质功能网络（Dice 系数 ≥ 0.9），并根据功能网络的空间解剖位置以及经典灰质功能网络为网络命名，例如 ① WM1放射冠网络；② WM2眶额叶及内侧额叶网络；③ WM3深束网络；④ WM4前扣带网络；⑤ WM5感知运动网络；⑥ WM6额顶网络；⑦ WM7中扣带网络；⑧ WM8视觉网络；⑨ WM小脑网络；⑩ WM10后扣带网络（图2）。

图2 脑白质网络聚类结果及稳定性

3.构建脑网络矩阵

从聚类结果中提取每个被试的每个功能网络的平均时间序列 (通过对每个网络中所有体素的fMRI时间序列进行平均得到)；使用Pearson相关分析网络间功能连接关系，构建相关系数功能网络矩阵 (灰质和灰质网络之间、白质和白质功能网络之间以及白质和灰质网络之间)。应用Fisher's z 变换满足相关系数的正态性以用于后续的统计分析（图3）。 

图3 SAD患者及HC功能连接矩阵图

4.SAD患者存在以边缘系统网络为核心的网络连接异常

SAD患者① 边缘系统-背侧前额叶网络 (GM4-GM8) 功能连接减低；② 边缘系统网络-颞叶网络 (GM4-WM6) 功能连接减低；③ 边缘系统网络-感觉运动网络-视觉网络 (GM4-GM3、WM5-WM8和GM7) 功能连接下降低（图3）。边缘系统是情绪处理的重要网络，边缘系统-背侧前额叶网络的联通性的降低可能反映了前额叶网络对边缘系统网络的调控的减少，解释了 SAD 患者对过度的情绪反应的控制不足；SAD 患者对负面表情的理解有误，而表现出过度警惕和回避，颞叶参与视觉处理和物体识别，并对面部表情任务有反应，灰质边缘系统网络和邻近白质颞叶网络之间的功能连接减少，提示灰白质之间的协调性减弱，可能是SAD面部表情加工缺陷的机制之一；边缘系统-感觉运动网络环路参与对威胁相关的信息的恐惧反应模式的调控，边缘系统网路和感觉运动网络之间的失连接可能与情绪调节能力下降有关，而视觉网络和感觉运动网络功能连接降低，则可能反映了对社交刺激的感知障碍。

图4 SAD患者与健康对照脑网络功能连接组间比较结果图

5. SAD临床症状严重程度、病程与网络功能连接具有相关性

通过提取存在组间差异的SAD组脑网络功能连接及功能活动，与临床症状及病程进行Pearson相关性分析，发现 ① 边缘系统-前额叶网络、边缘系统-感知运动网络的功能连接与HAMD评分呈负相关关系，为SAD患者情绪调节障碍提供了进一步的证据；② 随着病程的延长，感觉运动网络与视觉网络之间的交互越弱，表明上述网络间的功能整合存在渐进性的异常（图5）。

图5 相关性分析图

6. 亚组分析未用药SAD与用药SAD功能连接无组间差异

为了检查药物的潜在影响，该团对未用药和用药患者之间进行了亚组分析，发现在Bonferroni校正后，发现服药患者和未服药患者之间没有显著的功能连接变化（图6）。

图6 亚组分析结果

总结

本研究基于了K-均值聚类技术，探究了 SAD 患者大尺度脑网络间的相互作用，揭示了以边缘系统网络为核心的功能网络连接异常，其中边缘系统网络-前额叶网络失连接被认为是 SAD 的核心神经生理改变，与SAD的情绪调控异常有关，边缘系统网络-感知网络功能连接降低可能是SAD感知异常的基础，并且本研究使用了脑白质功能技术，发现SAD患者基于边缘系统网络及感知网络环路的白质及灰质功能失调，上述拓展了我们对SAD 大尺度脑网络功能异常的理解，并揭示了脑白质功能网络在 SAD 神经病理机制中的潜在作用。

相关论文信息

研究成果发表在Cell Press旗下iScience期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

▌论文标题：

Large-scale dysfunctional white matter and grey matter networks in patients with social anxiety disorder

▌论文网址：

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01366-9

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105094

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