NSR：李浩洪/张珞颖团队揭示限时进食可以改善夜间过度嗜睡的机制

高脂肪饮食(HFD)引起的肥胖是一个日益流行的流行病和主要的健康问题。虽然白天过度嗜睡(EDS)是HFD诱导的肥胖的常见症状，但初步研究表明，睡眠不足可以通过限时进食(TRF)得到改善。然而目前潜在的神经机制在很大程度上仍不清楚。

2022年10月16日，浙江大学脑与脑机融合前沿科学中心李浩洪及华中科技大学张珞颖共同通讯在National Science Review（IF=23）在线发表题为“Time-Restricted Feeding Is an Intervention against Excessive Dark-phase Sleepiness Induced by Obesogenic Diet”的研究论文，该研究表明限时进食是对致肥胖饮食引起的夜间过度嗜睡的一种干预措施。丘脑室旁核（PVT）在维持清醒方面起作用。该研究发现慢性HFD损害了PVT神经元的活性。值得注意的是，PVT的失活足以在瘦弱小鼠的活动阶段减少和分裂清醒状态，类似于在HFD诱导的肥胖小鼠中观察到的睡眠/觉醒改变。另一方面，增强PVT神经元活性巩固了HFD诱导的肥胖小鼠的觉醒能力。该研究观察到，碎片化的清醒可以通过TRF消除和逆转。

TRF以进食持续时间依赖性的方式阻止了HFD诱导的PVT中突触传递的破坏。总的来说，该研究表明随意摄入HFD会导致PVT失活，这对于夜间觉醒受损和睡眠增加至关重要，而TRF可以预防和逆转饮食引起的PVT功能障碍和过度嗜睡。该研究在TRF和神经活动之间建立了联系，通过这种联系，TRF可以作为针对饮食/肥胖相关EDS的生活方式干预措施。

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当能量摄入长期超过能量消耗时，肥胖在许多成人和儿童中已达到流行病水平。肥胖患者常出现日间过度嗜睡(EDS)，严重影响警惕性、注意力和生活质量。肥胖啮齿类动物中也有报道在昼夜周期活动阶段过度嗜睡，包括遗传和HFD诱导的肥胖模型。限时进食(Time-restricted feeding, TRF)可以缓解肥胖小鼠的代谢紊乱，恢复外周组织中的时钟基因振荡，也可以改善肥胖诱导的睡眠-觉醒周期的不规则性。然而，潜在的机制在很大程度上仍不清楚。

PVT横跨整个丘脑中线的喙部长度，在前后轴上显示不同的功能。它与显著性、唤醒、情绪和动机行为的调节有关。PVT还参与调节摄食行为，通过能量内稳态循环信号的复杂相互作用进一步调节食物摄入量。以往的研究发现，PVT对能量平衡非常敏感。低血糖可诱导PVT-NAc投射神经元的活性升高，导致直肠效应。相反，在PVT中给药胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂会降低这些神经元的活性，导致厌食效应。

在PVT中，与睡眠-觉醒过渡相关的放电被AL-HFD摄食所干扰（图源自National Science Review ）

早期对大鼠的研究表明，与光亮期相比，黑暗(活跃)期PVT中的c-Fos(神经元活动的标记物)增加。PVT属于丘脑皮层唤醒系统。PVT接受来自睡眠-觉醒调节网络的密集肽能纤维神经，包括来自脑干的去甲肾上腺素能纤维和血清素能纤维，以及来自下丘脑的组胺能纤维、食欲能纤维和含有神经紧张素的纤维。广泛的兴奋性输入到PVT激活大脑皮层引起觉醒。然而，在人类和啮齿类动物中，病变可损害清醒状态的完整性并诱发嗜睡。

此外，最近的研究表明，PVT也与不依赖于明暗周期的唤醒有关。在持续的黑暗中，PVT中的c-Fos水平在预定的美味食物时增加。此外，食物夹带改变了PVT中PER1的日振荡峰值。因此，研究人员假设PVT神经元的活动对维持昼夜周期活动阶段的清醒至关重要，这可能由每日进食计划调节。

该研究能够在HFD诱导的肥胖小鼠中重现EDS表型。慢性自由食用HFD缩短了清醒时间，增加了活动期的清醒碎片化。AL通路HFD降低神经元兴奋性，破坏PVT的突触传递，重塑兴奋/抑制(E/I)比。一致地，与HFD治疗相似，瘦弱小鼠的PVT失活降低和分散了觉醒，而PVT神经元活性的恢复巩固了肥胖小鼠的觉醒。此外，活跃期/夜间TRF可以防止这种碎片化的觉醒。

该研究发现，活动期TRF也消除了HFD诱导的PVT突触活性损伤，而治疗效果取决于进食/饥饿时间。此外，TRF不仅能预防并逆转HFD诱导的肥胖对PVT和觉醒的影响。这些结果强调了与肥胖相关的EDS潜在的病理机制，并提供了对其的非药物干预。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwac222

报道来源：浙江大学脑科学与脑医学学院，李浩洪课题组