Nat Neurosci：控制预防肥胖新思路——李波团队发现影响食物偏好的新神经机制

肥胖是一种全球性流行病，与许多危及生命的疾病有因果关系。除了一些罕见的遗传条件外，过度饮食和活动减少的生物学驱动因素尚不清楚。对富含糖和脂肪食物的暴饮暴食是导致肥胖的主要原因，但对食物偏好过程是如何建立的理解还远远不够。

前连合后肢间质核（IPAC）是杏仁核延伸区（EA）的主要结构。近日，美国纽约州冷泉港实验室Bo Li（李波）研究团队在Nature Neuroscience 发表研究，揭示了IPAC内表达神经降压素（Nts, Neurotensin）的神经元在建立饮食选择和协调影响代谢健康行为中的关键作用。

李波团队前期研究报道：

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IPAC^Nts神经元被可口食物特异性激活

食物限制（FR）会产生负能量平衡，并导致体内稳态回路的激活，调节能量摄入以恢复平衡，研究人员检测了IPAC^Nts或（纹状体基底核）FS^Nts神经元是否参与了能量调节过程，c-fos检测发现食物限制后高脂饮食（FR+HFD）诱导IPAC和FS区Fos表达显著增加[Fig.1f,i]。

但HFD只增加了IPAC中Nts+神经元中Fos的表达，没有增加FS区[Fig.1g,j]，这意味着Nts是该脑区在能量稳态中潜在的标记物。表明，IPAC^Nts神经元优先通过食用美味食物而被激活。

Figure 1 IPAC^Nts神经元在体内被可口食物所激活

IPAC^Nts神经元编码食物偏好

除了被特异性激活外，IPAN^Nts神经元也可能编码食物偏好。在Nts^Cre小鼠IPAC中利用钙成像发现无论是FR状态还是饱腹状态，HFD组IPAC^Nts神经元均被强烈激活[Fig.2b,c]。

然后，利用液体脂肪饮食检测小鼠的食物偏好，发现在摄入液体脂肪后，IPACNs神经元和摄入水相比更强烈地激活，并呈浓度依赖性[Fig.2d,e]。并进一步发现甜味和苦味也会不同地影响IPAC^Nts神经元活性。表明，IPAC^Nts神经元活性代表了味觉适口性和饮食偏好。

Figure 2 IPAC^Nts神经元编码刺激物的享乐价值

激活IPAC^Nts神经元

促进享乐进食和正性增强

通过光遗传激活IPAC^Nts神经元发现，ChR2小鼠（而非GFP小鼠）的光刺激通常会增加所有饮食和液体的摄入量[Fig.3e]，对于更可口的HFD、WCh（白巧克力）和蔗糖，效果比chow（常规饮食）、DCh（黑巧克力）和水或奎宁更大[Fig.3b-e]。

此外，IPAC^Nts神经元的激活有效支持自身刺激，并在实时位置偏好或厌恶（RTPP/A）中诱导位置偏好[Fig.3k]，这表明其本质上是奖赏性的。并且确定了IPAC^Nts神经元自身刺激是独立于动物稳态的[Fig.3l]，即与饥饿或饱腹无关。表明，IPAC^Nts神经元活动与食物可口性成比例地驱动进食同时调节摄入量和偏好，从而塑造饮食偏好。

Figure 3 IPAC^Nts神经元的激活调节饮食选择

抑制IPAC^Nts神经元

损害进食行为并促进代谢健康

化学遗传学选择性地短暂抑制饱腹小鼠IPAC^Nts神经元，发现抑制IPAC^Nts神经元后减少了饱腹小鼠对可口HFD的摄入，对照小鼠则没有影响[Fig.4a-c]。接下来，通过Cre依赖性破伤风毒素轻链病毒（TeLC小鼠）长期抑制IPAC^Nts神经元，检测是否会延缓或预防肥胖的发生。

结果发现，在食物和水可以自由获取的情况下，TeLC小鼠对食物或水摄入无影响。而当HFD替代食物时，从第4天后TeLC小鼠的HFD摄入量明显低于对照小鼠，体重也保持稳定[Fig.4i-k]。

Figure 4 IPAC^Nts神经元的抑制和失活会破坏进食

IPAC^Nts神经元网络调节能量稳态

通过逆行示踪发现IPAC^Nts神经元接收与进食和能量稳态相关脑区的输入，如BNST、NAc等，而其下游投射包括中央EA、LHA等[Fig.5f]。由于LHA是一个高度异质的区域，调节能量摄入、能量消耗等重要功能，并发现IPAC^Nts—LHA途径的激活可以重复出激活IPAC^Nts时所观察到的现象[Fig.5i-k]。

Figure 5 IPAC^Nts神经元输入和输出网络

总 结

在本文中，研究人员发现了IPAC^Nts神经元在编码“不健康”食物的偏好以及调节饮食选择和能量行为方面的作用。并且IPAC^Nts神经元群体的活动能双向调节能量稳态。该发现可能会为预防和治疗肥胖提供新的治疗策略。

参考文献

Furlan, Alessandro et al. “Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01178-3. 20 Oct. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01178-3

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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