让大脑“返老还童”：张宽等揭示大脑衰老的星形胶质细胞机制及其移植治疗意义

在“大脑衰老”过程中，除了神经元，在大脑分布广泛的星形胶质细胞也承担重要角色。星形胶质细胞的亚细胞结构极为复杂，其末端突起可分别包绕神经突触及血管，形成“三突触”（tripartite synapse）和“终足”(endfeet)结构(Semyanov and Verkhratsky, 2021)。研究发现，星形胶质细胞可通过调节各级突起（主干枝: primary branches；小枝和叶: branchlets and leaflets）及“终足”亚细胞结构内的钙活动，分别调控周围神经突触(Araque et al., 2014)和毛细血管功能(Otsu et al., 2015)，从而介导神经信号传递并维持大脑能量代谢。

陆军军医大学张宽/谌小维等前期研究发现星形胶质细胞可通过“胞内钙活动”参与“记忆维持”这类高级认知功能(Zhang et al., 2021)（此工作入选“2021年度中国神经科学重大进展”，Brainnews报道链接：https://mp.weixin.qq.com/s/_eAKLyelGP3e9cAcTTzPbQ）。

在衰老及神经退行性病变中，星形胶质细胞的形态和功能均会发生明显改变，表现为其形态逐渐萎缩(Popov et al., 2021; Verkhratsky et al., 2021)及胞内钙信号紊乱(Mathiesen et al., 2013)等，从而无法正常调控神经信号传递及维持大脑能量代谢，最终导致大脑发生不可逆病变。

到目前为止，我们尚不清楚大脑衰老过程中，星形胶质细胞执行具体生理功能的亚细胞结构（例如细胞突起及“终足”等）究竟发生了何种功能病变，以及是否可通过移植年轻健康的星形胶质细胞来逆转大脑衰老进程。

张宽团队围绕“星形胶质细胞的生理功能及再生”这一方向进行了长期探索，联合华中科技大学付玲、兰州大学王满侠、陆军军医大学陈纯海和重庆大学廖祥等课题组，分别于2022年10月28日和6月28日在Frontiers in Aging Neuroscience 及Stem Cell Research and Therapy 发表论文，揭示了大脑衰老的星形胶质细胞机制及其移植治疗意义。分别介绍如下。

欢迎加入

全国胶质细胞学术讨论群

添加小编微信

brainnews_09

-留言：胶质细胞研究群-

01

在发表于Frontiers in Aging Neuroscience 题为“Astrocytes exhibit diverse Ca²⁺ changes at subcellular domains during brain aging” 的文章中（全文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.1029533/full），研究者结合高分辨率活体双光子钙成像技术和星形胶质细胞特异标记的基因编码钙指示剂（GCaMP6f）技术，对衰老过程中星形胶质细胞各亚细胞结构的“钙活动”变化进行了细致研究 （图1和2）。

图1. 星形胶质细胞亚细胞结构的活体双光子钙成像

研究发现，衰老对星形胶质细胞胞体（soma）钙活动无明显影响，但导致其各级突起（主干枝: primary branches、小枝和叶: branchlets and leaflets）的自发钙活动增加（图2）。以上改变可能与衰老过程中氧化应激反应增加及突起亚细胞结构的高表面积体积比有关（surface-to-volume ratio，SVR）。

与之相反，衰老使得星形胶质细胞“终足”这一亚细胞结构自发钙活动减少（图2）。进一步证据显示，“终足”钙活动减少与其表面水通道蛋白4（Aquaporin-4，AQP4）表达极性丢失有关。

图2.活体水平亚细胞结构尺度解析衰老对星形胶质细胞功能影响 （Ding F et al., Front. Aging Neurosci., 2022）

以上结果证实，衰老过程可改变星形胶质细胞各亚细胞结构的自发钙活动，且以上改变在各亚细胞结构间具有十分明显的异质性。从而提示，衰老对星形胶质细胞生理功能影响十分复杂，在同一细胞的不同的亚细胞结构内具有各异的生理病理机制。这一发现从亚细胞结构层面揭示了衰老对星形胶质细胞功能的影响，将有助于我们更加精细地理解星形胶质细胞在衰老及神经退行性疾病过程中的作用。

丁伏生、梁珊珊、李瑞杰为此文的共同第一作者，廖祥、付玲、张宽为此文的共同通讯作者。合作单位包括陆军军医大学、华中科技大学、广西大学、中科院苏州生物医学工程研究所、德国莱布尼兹神经生物研究所、广阳湾实验室、重庆大学。该研究由国家自然科学基金委、国家重点研发计划青年科学家项目资助。

02

老年动物星形胶质细胞功能异常，我们是否可以通过移植年轻健康星形胶质细胞逆转大脑衰老进程？张宽等前期在活体水平证实，移植星形胶质细胞可在形态和功能整合入宿主大脑皮层神经网络(Zhang et al., 2016)，并就移植星形胶质细胞功能整合研究进行了特邀综述(Zhang and Chen, 2017)。

基于此，在发表于Stem Cell Research and Therapy题为“Engrafted glial progenitor cells yield long‑term integration and sensory improvement in aged mice”的文章中(全文链接：https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-022-02959-0)，研究者将胶质前体细胞移植入成年小鼠大脑皮层，进而研究衰老进程中移植星形胶质细胞的形态和功能整合，及其对老年动物行为及感知功能影响。

研究者首先从体外分离、诱导得到胚胎来源的胶质前体细胞，移植入成年小鼠的体感皮层（图3）。结果显示，移植12个月后，胶质前体细胞可在老年宿主动物脑内分化为成熟健康的星形胶质细胞，并可正常迁移、整合入宿主神经网络。与老年宿主小鼠皮层星形胶质细胞相比，移植星形胶质形态结构更加年轻且健康（图3）。

此外，研究者通过足底电击逃避实验，分别对成年组、老年组、老年移植组小鼠痛觉感知能力进行了测试。令人惊喜的是，相比于老年组小鼠，老年移植组小鼠的痛觉感知能力更加灵敏。老年移植组小鼠的痛觉反应潜伏期甚至与成年组小鼠不相上下（图3）。

进一步结果证实，与老年宿主小鼠大脑星形胶质细胞相比，移植星形胶质细胞“终足“结构AQP4蛋白的表达极性维持完好，从而可能促进了老年动物组织间液代谢废物的清除，并改善了其周围脑组织微环境。这可能是移植星形胶质细胞提高衰老大脑功能的重要机制。

此工作提示，通过移植星形胶质细胞改善衰老及神经退行性疾病患者脑内微环境，是促进神经元存活，治疗相关认知功能障碍，使大脑“返老还童”的潜在重要途经。

图3.胚胎来源移植星形胶质细胞可整合入老年宿主动物大脑皮层，维持年轻健康形态并提高老年动物感知能力 （Yang Z et al., Stem Cell Res Ther., 2022）

杨志奇和龚明月为本文的共同第一作者，王满侠、陈纯海、张宽为本文的共同通讯作者。合作单位包括陆军军医大学基础医学院、陆军军医大学预防医学系及兰州大学第二医院。该研究由国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金委及国家留学基金委资助。

参考文献（上下滑动查看）：

Araque, A., Carmignoto, G., Haydon, P.G., Oliet, S.H., Robitaille, R., and Volterra, A. (2014). Gliotransmitters travel in time and space. Neuron 81, 728-739.
Mathiesen, C., Brazhe, A., Thomsen, K., and Lauritzen, M. (2013). Spontaneous calcium waves in Bergman glia increase with age and hypoxia and may reduce tissue oxygen. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism 33, 161-169.Otsu, Y., Couchman, K., Lyons, D.G., Collot, M., Agarwal, A., Mallet, J.M., Pfrieger, F.W., Bergles, D.E., and Charpak, S. (2015). Calcium dynamics in astrocyte processes during neurovascular coupling. Nature neuroscience 18, 210-218.Popov, A., Brazhe, A., Denisov, P., Sutyagina, O., Li, L., Lazareva, N., Verkhratsky, A., and Semyanov, A. (2021). Astrocyte dystrophy in ageing brain parallels impaired synaptic plasticity. Aging cell 20, e13334.Semyanov, A., and Verkhratsky, A. (2021). Astrocytic processes: from tripartite synapses to the active milieu. Trends in neurosciences 44, 781-792.Verkhratsky, A., Augusto-Oliveira, M., Pivoriūnas, A., Popov, A., Brazhe, A., and Semyanov, A. (2021). Astroglial asthenia and loss of function, rather than reactivity, contribute to the ageing of the brain. Pflugers Archiv : European journal of physiology 473, 753-774.Zhang, K., Chen, C., Yang, Z., He, W., Liao, X., Ma, Q., Deng, P., Lu, J., Li, J., Wang, M., et al. (2016). Sensory Response of Transplanted Astrocytes in Adult Mammalian Cortex In Vivo. Cerebral cortex (New York, NY : 1991) 26, 3690-3704.Zhang, K., and Chen, X. (2017). Sensory response in host and engrafted astrocytes of adult brain in Vivo. Glia 65, 1867-1884.Zhang, K., Förster, R., He, W., Liao, X., Li, J., Yang, C., Qin, H., Wang, M., Ding, R., Li, R., et al. (2021). Fear learning induces α7-nicotinic acetylcholine receptor-mediated astrocytic responsiveness that is required for memory persistence. Nature neuroscience 24, 1686-1698.

如您需要在Brainnews投稿，请联系主编：brainnews_01

或发送邮件至：[e-mail]