PNAS：陆巍/袁逖飞等报道多巴胺调控强迫症样刻板行为的环路机制
2022年11月7日，复旦大学/东南大学陆巍团队与上海交通大学/上海精神卫生中心袁逖飞团队合作，于PNAS在线发表题为“Midbrain dopamine neurons arbiter OCD-like behavior”的研究成果，对中脑多巴胺神经元调控强迫症样重复刻板行为的神经环路机制进行了解析。
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重复刻板行为是包括强迫症、自闭症在内众多精神疾病的共同症状，极大地影响患者生活质量。目前认为包括皮层与纹状体在内的多个脑区参与了该行为表型的产生，其中腹中侧眶额叶皮层（vmOFC）至腹中侧纹状体（VMS）环路活动的增强与强迫症样重复刻板行为密切相关。在动物模型上重复刻板行为的评估有多个行为指标，其中自我理毛行为在生理状态下是动物自我清洁的行为，在病理状态下的过多重复理毛行为可被作为测评重复刻板行为的指标。
中脑多巴胺系统对纹状体有直接投射。在实验动物上使用多巴胺1型受体（D1R）激动剂可以引起过度理毛行为，使用多巴胺2型受体（D2R）拮抗剂可以减轻D1R激动剂引起过度理毛行为；在临床上5-HT重吸收抑制剂联用多巴胺受体（DR）拮抗剂可改善重复行为在内症状的治疗效果。这些动物实验与临床研究的结果均提示多巴胺系统参与了重复刻板行为的产生与调控，那么多巴胺调控重复行为的精准环路基础是什么？不同类型的DR亚型对重复行为的调控是否有环路及机制的差异性？
研究人员依据以往文献（Ahmari et al., Science 2013）慢性光遗传激活vmOFC-VMS通路，建立了强迫症小鼠模型，动物表现为自我理毛时间显著延长。通过光遗传分别抑制中脑黑质致密部（SNc）与腹侧被盖区（VTA）向VMS的投射，发现抑制SNc-VMS投射末梢可以显著降低小鼠自我理毛的时间，而抑制VTA-VMS投射末梢则无此效应，提示来自SNc的多巴胺可以调控强迫症样重复行为。
研究人员通过顺向及多种逆向示踪技术，意外发现并证实了SNc至外侧眶额叶皮层（lOFC）这一未被报道过的多巴胺能投射，且激活SNc-lOFC投射末梢可以显著降低强迫症样小鼠自我理毛的时间。由于以往有研究报道了lOFC-VMS通路参与了强迫症样重复行为的调控（Burguière et al., Science 2013），所以SNc多巴胺神经元通过SNc-lOFC-VMS的长程投射环路调控重复行为变得可能。研究人员进一步的工作证实了这种调控方式的存在。因此，中脑黑质多巴胺神经元可分别通过对纹状体投射（SNc-VMS）及对皮层投射（SNc-lOFC-VMS）实现对重复行为的双重门控（见图1中）。
图1. 中脑黑质多巴胺神经元调控重复刻板行为的神经环路模式图
研究人员进一步发现这两条长程投射所支配的VMS微环路也是有差异的（见图1左）。SNc-VMS通过支配VMS内PV-SOM-MSN微环路发挥调控作用，而SNc-lOFC-VMS通过支配VMS内PV-MSN微环路发挥调控作用。参与这两条微环路的PV神经元的活动变化是有差异的，提示不同的PV神经元群体（PV1和PV2）分别参与了不同的长程投射调控。研究者还证实了这两条不同微环路活动变化与重复行为调控间的因果关系。需要强调的是，研究人员进一步发现SNc-VMS与SNc-lOFC-VMS分别通过VMS内PV1神经元上的D1R（突触后）与lOFC内SNc多巴胺神经元投射末梢上的D2R（突触前）调控重复行为的（见图1右）。上述研究结果在Sapap3基因敲除小鼠这一强迫症经典模型上进一步得到验证。
该研究揭示了多巴胺调控重复行为的精准环路基础及不同类型DR亚型对重复行为的差异性调控机制。该研究成果将有可能为重复刻板行为这一众多精神疾病共患症状的诊治提供新的靶点。
该研究得到国家自然科学基金、科技部科技创新2030重大项目的大力支持。
相关论文信息：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207545119
参考文献
1.Ahmari SE, et al. (2013) Repeated cortico-striatal stimulation generates persistent OCD-like behavior. Science 340(6137):1234-1239.
2.Burguiere E, Monteiro P, Feng G, & Graybiel AM (2013) Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science 340(6137):1243-1246.