Nat Rev Neurosci全面综述：星形胶质细胞在AD、PD等神经退行性疾病中的作用机制
越来越多的人认识到，非神经细胞参与了多种神经退行性疾病的发生、发展和病理。本文综述了星形胶质细胞在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的作用。阐述了神经退行性疾病进展过程中星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学特征如何改变，并且可能与功能改变有关。
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1. 引言
星形胶质细胞是中枢神经系统中的一种主要胶质细胞类型，是发育中大脑和成年大脑神经回路功能中公认的调节器。在大脑的发育过程中，星形胶质细胞通过诱导神经元突触形成、消除和成熟的多种机制参与回路发育。
在成年大脑中，星形胶质细胞对于维持神经元环境至关重要，并参与诸如神经递质从突触间隙再循环、维持血脑屏障（BBB）和调节能量稳态等过程。星形胶质细胞可以感知神经递质，并随着细胞内钙水平的增加而做出反应，它们也有能力通过释放神经递质向神经元发出信号。
2. 星形胶质细胞生理变化
不同许多神经退行性疾病（NDs）中存在的病理对星形胶质细胞功能的影响，以及星形胶质细胞的功能改变对神经元和神经变性进展的影响[Fig.1]。
Figure 1 与神经变性进展相关的星形胶质细胞生理变化
2.1 星形胶质细胞与蛋白病（proteinopathies）
在许多NDs中一个常见的病理特征是具有聚集能力的特定蛋白质的积累，导致蛋白质病变。不同聚集物种对星形胶质细胞的相对毒性仍在争论中。
在ALS的情况下，TDP43聚集体由于亚细胞定位错误可直接影响星形胶质细胞的存活。在AD的情况下，含有聚集的Aβ淀粉样斑块会触发星形胶质细胞的反应。星形胶质细胞还参与类淋巴系统的液体清除途径。在AD中，约65%的Aβ肽通过类淋巴系统从大脑中去除。这些发现表明，星形胶质细胞功能障碍可能导致或受多种NDs相关蛋白病的影响。
2.2 钙稳态失衡
在生理条件下，星形胶质细胞中的钙信号传导与广泛的过程相关，包括它们与突触的相互作用。在SOD1G93A小鼠ALS模型中观察到细胞内钙水平的异常增加，涉及细胞内储存的钙的释放。在HD和AD中的小鼠模型中观察到星形胶质细胞自发钙活性的改变，AD上调，HD下调。这表明，星形胶质细胞钙生理在神经变性进展的早期受到影响，并可能参与邻近神经元的突触活动功能障碍。
钙是星形胶质细胞中许多功能的重要第二信使，钙动力学的整体沉默对基底突触传递有害。这意味着需要更好地理解NDs中星形胶质细胞钙稳态失调的分子机制，以实现其特异性靶向，而不改变星形胶质细胞的稳态作用。
2.3 突触活性与离子稳态
星形胶质细胞的另一个重要作用是神经递质的摄取和循环。谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，在生理条件下，估计80%释放到突触间隙的谷氨酸会通过转运体被星形胶质细胞所吸收和再循环。
黑质或纹状体中星形胶质细胞中GLT1的敲低足以诱导与PD中所见的分子和行为水平重叠的变化，包括神经元死亡和星形胶质细胞反应。这表明谷氨酸转运蛋白水平、功能或定位的改变将改变细胞外空间中谷氨酸的水平，可能导致兴奋性毒性和神经变性。
2.4 能量学和脂质代谢
有研究表明AD、PD、ALS和HD的能量代谢受损。星形胶质细胞被认为是这些损伤的最前沿，因为神经元被BBB从全身循环中分离出来，并依赖星形胶质细胞获得代谢底物。
星形胶质细胞-神经元-乳酸穿梭机制将谷氨酸转运体活性与葡萄糖转化为乳酸结合起来，然后将乳酸输出到神经元以供能量使用。星形胶质细胞乳酸盐是记忆功能所必需的，并且可以调节突触的可塑性。同时，谷氨酸转运蛋白的活性是星形胶质细胞–神经元–乳酸穿梭的核心。
3. NDs影响星形胶质细胞的遗传风险
3.1 富集在星形胶质细胞中基因的突变
亚历山大病（AxD），主要由富集在星形胶质细胞中基因变异引起。AxD是由GFAP突变引起的，GFAP编码一种细胞骨架蛋白，在星形胶质细胞中高度富集，通常用作大脑中的星形胶质细胞标志物。
3.2 表达在多种细胞的基因突变
NDs也可由体内许多细胞类型（包括星形胶质细胞）表达的基因突变引起的。在HD的HTT突变中，在神经元HTT突变具有广泛的细胞后果，包括突触功能、离子稳态、自噬和代谢的异常。星形胶质细胞中突变体Htt的表达足以驱动基因表达的变化，并有助于神经退化。
在PD中，包括PTEN诱导的激酶1基因（PINK1）、帕金基因（PRKN）和LRRK2在内的基因突变都能够诱导帕金森病表型，其中一些已被证明以细胞固有方式影响星形胶质细胞功能。ALS的突变也作用于星形胶质细胞和神经元。
3.3 富集在神经元中的基因突变
对罕见的神经变性家族病例的研究揭示了额颞叶痴呆病例中微管相关蛋白tau基因（MAPT）的变异。MAPT的表达是神经元特异性的。
Figure 2 与NDs风险相关的表达于星形胶质细胞和神经元的基因
4. 星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学
转录组学和蛋白质组学研究表明，许多NDs的特征是多种细胞类型中基因和蛋白质的大网络发生变化。随着测序技术进一步发展，能够分析单个细胞，这导致了NDs中星形胶质细胞病理亚群的复杂异质性的阐明[table 2]。
4.1 随着年龄增长，突触支持降低
星形胶质细胞在生理老化中也表现出一些反应性标志物。细胞分选或星形胶质细胞RNA测序表明，老年小鼠星形胶质细胞中上调的基因与免疫信号通路和突触消除相关，如补体级联的成分，包括C3。与年轻小鼠相比，老年小鼠中表达反应基因（Serpina3n和Cxcl10）的星形胶质细胞比例增加，这表明老年星形胶质细胞对免疫激活更敏感。
总之，在生理老化过程中，星形胶质细胞对神经元突触的自然支持减少，反应性更强，从而创造了一个不适合突触功能的环境。
4.2 星形胶质细胞稳态支持降低
在AD、ALS、PD和HD患者的死后组织中，与年龄匹配的对照组相比，前额叶皮质、运动皮质、黑质和尾状核中C3+星形胶质细胞的比例分别显著增加。但并非所有星形胶质细胞变化都是负性的，某些变化可能是为了补偿大脑环境的变化。例如，AD中星形胶质细胞中抗氧化系统的成分上调，这可能对氧化应激有保护作用。
4.3 区域异质性和反应性
来自不同脑区的星形胶质细胞被分子编码以支持同一脑区的神经元，这一观点导致了一种假说，可以解释为什么特定脑区在不同的NDs中受到不成比例的影响。
在先前讨论的衰老小鼠星形胶质细胞的研究中，尽管来自所有大脑区域的星形胶质细胞中上调的基因与免疫途径相关，但它们的上调程度不同。皮质星形胶质细胞随年龄变化最少，而小脑、海马和纹状体（受不同NDs影响的区域）的星形胶质细胞则表现出更多的变化。
除了区域异质性外，NDs中还存在广泛的星形胶质细胞状态。这些状态与疾病分期和病理有关。总之，稳态、促突触的星形胶质细胞在年轻大脑中最为突出，但随着年龄的增长，会转变为反应性状态，从而创造一个不太支持神经元突触的环境[Fig.3]。
Figure 3 衰老和疾病中星形胶质细胞分子表型的转变
4.4 星形胶质细胞蛋白质组学和空间分析
对AD患者的蛋白质组数据集进行加权基因相关网络分析，得出13个蛋白质共表达模块，可分为六大类：突触、线粒体功能，糖代谢、细胞外基质、细胞骨架和RNA结合/剪接。糖代谢模块富含星形胶质细胞相关和小胶质细胞相关蛋白质，并且与认知损伤程度具有最强的相关性。它在无症状AD早期增加，强调该模块是治疗干预的机会窗口，以减轻痴呆的进展。
蛋白质和RNA变化相对于病理的空间定位，如淀粉样斑块、tau缠结、营养不良轴突和脑血管病，将有助于解剖神经变性中的异质性星形胶质细胞反应，以及这些反应是否取决于特定病理。
5. 治疗干预的途径
鉴于NDs中星形胶质细胞改变的多种方式，因此对多种疾病的靶向治疗愈发重要。在本节中，文中讨论了现有的治疗方案，并考虑了基于最近发现的新方法[Fig.4]。
Figure 4 神经退行性疾病中靶向星形胶质细胞的治疗策略
总 结
NDs不能再被视为影响神经元的细胞自主性疾病，对这些疾病的整体理解应将其视为对中枢神经系统环境的破坏。因为星形胶质细胞是维持中枢神经系统稳态的重要组成部分，星形胶质细胞功能的改变将有助于病理学的进展，甚至可能引发病理学的发展。
星形胶质细胞的改变包括功能的毒性增加和基本功能的损害。总之，基因突变、RNA水平和蛋白质水平的改变以及环境中的压力变化均会导致星形胶质细胞功能的改变，从而导致神经变性。
原文链接：
https://do-022-01621-0
参考文献
Brandebura, Ashley N et al. “Astrocyte contribution to dysfunction, risk and progression in neurodegenerative disorders.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-022-00641-1. 31 Oct. 2022, doi:10.1038/s41583-022-00641-1
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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