Nat 子刊：屈前辉等揭示一系列新型激动剂作用于μ型鸦片受体的机制

阿片类药物如吗啡、芬太尼、美沙酮等是一类很重要的止痛镇静药，临床上可有效控制急性疼痛如手术后疼痛、癌症引发疼痛等。吸食阿片类药物也可带来愉悦感，无形中成为了非医疗使用的主要原因。然而阿片类药物的长期非医疗使用或缺乏医疗监督的滥用，往往导致使用者产生药物依赖、呼吸困难和其它健康问题。据世卫组织统计，全球约有50万人死于吸毒，大部分的死亡与阿片类药物（及可能的杂质）有关。滥用阿片类药物已经在欧美国家引发严重的“阿片危机Opioid Crisis”，亟需寻找镇痛药替代品降低毒副作用。长期的机制研究认为阿片类活性物质主要通过作用于大脑神经细胞上的G蛋白偶联受体阿片受体 (opioid receptor) 发挥镇痛效果，其中备受关注的是μ型鸦片受体 (μOR)。研究认为抑制性G蛋白异源三聚体(Gi)介导的μOR信号传导过程与镇痛和愉悦感相关，而阻遏蛋白b-arrestin2介导的信号通路则导致鸦片成瘾及其他副作用。因此很多研究团队致力于寻找或开发选择激活μOR-G蛋白通路的偏向性激动剂。2020年Trevena公司获得FDA批准的静脉注射药物OLINVYK (oliceridine) 便是基于这种理论。然而值得指出的是，近年来μOR偏向性激活理论也受到了一些研究者的质疑，认为副作用取决于配体可激活μOR-G蛋白的活性程度而非b-arrestin2介导。

近期，现任职于复旦大学生物医学研究院的屈前辉博士与斯坦福大学Brian Kobilka教授、Georgios Skiniotis教授等合作者在Nature Chemical Biology、Angewandte Chemie及Nature等期刊报道了一系列新型激动剂作用于μOR受体的分子机理研究工作。

2022年11月22日，屈前辉博士联合斯坦福大学分子动力学模拟专家Ron Dror教授及华盛顿大学路易斯分校化学合成专家Susruta Majumdar教授，在Nature Chemical Biology上发表了文章Insightes into distinct signaling profiles of theμOR activated by diverse agonists，研究了芬太尼类合成物Lofentanil及植物卡痛树叶代谢衍生物Mitragynine pseudoindoxyl (MP，帽柱木碱)对μOR受体的激活作用机制。

Lofentanil是目前最强效的一种μOR完全激动剂，其效力大约是芬太尼的100倍、吗啡的10000倍，极易致死。MP是东南亚地区常绿帽柱木属卡痛树叶经肠道微生物代谢的一种主要生物碱，当地居民常食用卡痛叶增强耐力和缓解疲劳，显示成瘾程度与其同属物种咖啡差不多。与吗啡相比，部分激动剂MP注射的小鼠产生镇痛耐受明显慢很多，且相同剂量下不会导致呼吸抑制。解析的MP与μOR-Gi蛋白复合物的2.5埃分辨率冷冻电镜结构，显示MP结合μOR的方式明显区别于Lofentanil及其他已报道的激动剂如DAMGO和BU72。未来基于这些结果对MP分子进行定向优化，有助于研发镇痛效果好且副作用更低的潜在药物。

2022年4月，屈前辉博士（共同第一作者）与德国埃尔朗根-纽伦堡大学化学合成专家Peter Gmeiner教授等合作在Angewandte Chemie上以Structure-Based Evolution of G Protein-Biased μ-Opioid Receptor Agonists为题，报道了基于PZM21-μOR结构进行定向优化获得G蛋白偏向性激活剂分子FH210的研究。FH210分子比PZM21具有更好的亲脂性。FH210是否在小鼠模型中比PZM21或其他激动剂表现更好，有待进一步研究。

此外，屈前辉博士（共同第一作者）与Susruta Majumdar教授及南加州大学计算生物学家Vsevolod Katritch教授等合作基于芬太尼结构设计的两款靶向μOR的新型正构-别构双表位激动剂(bitopic agonist)的研究工作近期也将在Nature杂志在线发表。目前已知约50%的GPCR受体跨膜区域包含Na+结合位点，可能成为别构调节的靶标。鉴于该思路，此项工作设计的双表位激动剂分子C5-guano和C6-guano可触及Na+位点并调控μOR信号传递效率。小鼠模型显示C6-guano具有良好的镇痛效果，且副作用较小，有望成为新型镇痛药物。

阿片类药物拥有其他药物难以匹敌的镇痛效果，然而其成瘾性及潜在死亡风险仍需克服。上述几项研究工作充分展示了跨国别、多团队、多专业协作模式的优势，涵盖天然植物有效化学成分、随机合成小分子药物、虚拟筛选+定向优化、基于结构原创设计等诸多研究思路和技术手段，聚焦于研发能规避或摒除阿片类药物副作用的镇痛良药，更好地造福人类。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-022-01208-y

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202200269