Nat Neurosci封面论文：浙大李晓明团队揭示杏仁核五羟色胺通路介导焦虑的行为特征

焦虑是一种常见的负面情绪，也是当今社会的一个热词。在刚刚落幕的《脱口秀大会第五季》中，鸟鸟以一句“躺的时候想卷，卷的时候想躺，永远年轻，永远左右为难，一切都是最不好的安排。”戳中了无数观众的“焦”点。当焦虑发生的时候，我们的大脑中发生了什么变化呢？浙江大学医学院李晓明团队对此进行了深入研究，他们发现：焦虑情绪会诱发不同的行为表现，这些不同的行为背后是不同的神经环路和分子机制在起作用。

11月29日，研究成果以“杏仁核不同五羟色胺通路介导焦虑的不同行为特征（Distinct Serotonergic Pathways to the Amygdala Underlie Separable Behavioral Features of Anxiety）”为题，作为封面论文发表在《自然神经科学》（Nature Neuroscience）上。

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杏仁核、焦虑、五羟色胺

杏仁核是大脑中产生和调节情绪的脑区之一。它位于前颞叶背内侧部，因形似杏仁，而得名。已有的研究表明：小鼠的杏仁核在控制恐惧、奖赏、抑郁等情绪上具有重要作用。作为情感脑的一部分，杏仁核在进化中具有保守性，所以人们在小鼠上获得的发现也可帮我们理解人类的大脑。对此，李晓明团队长期以来对杏仁核的神经环路及恐惧、焦虑、抑郁等情绪的神经机制进行了研究（Nature Medicine 2019, Nature Neuroscience 2019, Neuron 2019, 2020, Cell Research 2016, eLife 2018，2020, Neuroscience Bulletin 2020, 2022, Journal of Neuroscience 2017）。

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论文第一作者，博士生余小丹介绍：有别于抑郁的低落情绪，焦虑是对尚未发生的、未知的威胁感到恐惧和担忧的情绪状态，是一种泛化的恐惧情绪,表现出一系列生理反应和回避性的行为反应（如回避危险场景、回避社交行为等）。长期极度的焦虑会发展为焦虑障碍，焦虑障碍的病人由于对不确定性的极度惊慌，常表现出主动回避陌生和空旷场景，并且常常伴随社交障碍。在小鼠中，致焦虑刺激同样能够诱发小鼠产生空间回避和社交回避行为。

那么，焦虑是如何诱发不同的焦虑行为，大脑又是如何整合致焦虑信息并介导焦虑行为产生的呢？

在小鼠的大脑中，位于中脑的中缝背核（Dorsal raphe，DRN）包含了全脑大部分投向前脑的5-HT神经元，这群神经元参与了情绪和动机行为的调节。DRN的5-HT神经元到杏仁核，尤其是其基底部（基底杏仁核，basal amygdala，BA）存在浓密的投射。以往研究发现：这些投射在恐惧的习得过程中具有一定的调制功能，那这些投射是否参与了焦虑情绪和不同焦虑表型的产生呢？

不同的焦虑行为，不同的脑机制

研究团队首先利用国内自主研发的神经递质荧光探针（GRAB5-HT），发现BA中的5-HT水平在焦虑和社交状态下呈现不同动态变化：在焦虑状态下，BA的5-HT水平下降；在社交活动中，BA的5-HT水平上升。然而，无论是焦虑还是社交状态下，DRN的5-HT神经元都被激活。
考虑到5-HT神经元的激活会促使其轴突末端释放更多的5-HT，而BA的5-HT水平在焦虑和社交状态下却呈现相反的动态。这个看似矛盾的现象促使他们追寻背后的具体神经机制。他们推测，DRN的5-HT神经元和BA之间是否存在不同类型神经元的差异性投射，导致焦虑状态下BA中5-HT水平的降低。
结合神经环路追踪、特异神经元标记、光遗传、膜片钳等技术，李晓明团队发现，DRN中至少存在两群电生理和转录组特性不同的5-HT神经元，分别投射到BA的锥体神经元（Pyramidal neurons，Pyr）和小清蛋白阳性中间神经元（PV neurons）（下文简称DRN^5-HT-BA^Pyr和DRN^5-HT-BA^PV）。其中，DRN^5-HT-BA^PV具有更强的内在兴奋性。
在对不同刺激的响应上，DRN^5-HT-BA^Pyr被社交刺激激活，而DRN^5-HT-BA^PV被致焦虑刺激激活。DRN^5-HT→BA^PV的激活通过释放谷氨酸，快速兴奋BA^PV中间神经元；而BA^PV中间神经元释放的γ氨基丁酸通过BA中5-HT轴突末梢的GABAB受体，负反馈地降低5-HT在杏仁核中的释放，进而诱发空间回避和社交回避行为。DRN^5-HT-BA^Pyr则通过不同的5-HT受体，以不同的方式抑制BA的Pyr：1.DRN^5-HT-BA^Pyr通过5-HT1A受体直接抑制BA中的HTR1A⁺的Pyr，2. DRN^5-HT-BA^Pyr通过5-HT1B受体抑制HTR1A^-的Pyr的谷氨酸传入。
最后，团队利用药理学和遗传学手段发现，空间回避行为由HTR1A介导，而社交回避行为由HTR1B介导。

图：DRN^{vGluT3∩5-HT}神经元到BA不同神经元的差异性投射调控焦虑不同行为特征的工作模式图

结 论

该研究首次从行为表型的角度出发，阐明焦虑情绪介导不同行为表型的精细的神经环路机制和特异的神经分子基础，为从症状学的角度揭示焦虑障碍的发生和发病机制提供了先驱方法和理论基础。此外，该研究从全新的角度——神经元类型投射和连接特异性——诠释了5-HT神经元和杏仁核谷氨酸神经元的异质性，进一步解释了五羟色胺系统的功能多样性，拓展了当前对五羟色胺系统和杏仁核结构和功能的认识。

该研究得到国家自然科学基金、国家脑计划、浙江省和广东省基金的资助。论文的第一作者为浙江大学医学院李晓明实验室和赖欣怡实验室共同培养的博士生余小丹，通讯作者为李晓明教授，李晓明团队其他成员参与了该研究。该研究同时得到北京大学李毓龙团队和上海交通大学袁逖飞的支持；段树民、高天明、胡海岚、吕志民和崔一卉对该研究提供了重要建设性意见和建议；Z. Josh Huang、何苗、章晓辉、饶毅和罗敏敏为该研究提供基因工程小鼠资源。

论文链接：

http://dx.doi.org/10.1038/s41593-022-01200-8 

参考文献

Yu, XD., Zhu, Y., Sun, QX. et al. Distinct serotonergic pathways to the amygdala underlie separate behavioral features of anxiety. Nat Neurosci 25, 1651–1663 (2022).

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