Sci Adv ：杨洪梅等揭示女性更容易患阿尔茨海默病的新机制

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD，老年性痴呆）是最常见的一种痴呆类型，发生率随年龄增加而上升。AD是一种发病进程缓慢的致死性神经退行性疾病，目前临床上没有延缓该疾病发生发展的有效手段。科学家们至今仍然没有完全理解该疾病的病因，同样，也不完全清楚，为什么女性发病率约占三分之二。

蛋白质S-亚硝基化是指一氧化氮（NO）基团共价连接至靶蛋白特定半胱氨酸残基的自由巯基，从而形成S-亚硝基硫醇（SNO）的过程。这种蛋白质翻译后修饰在细胞中是常见的，它可能使目标蛋白功能激活，也可能使之去激活。由于技术原因，相比其他蛋白质翻译后修饰，测定S-亚硝基化比较困难。近期研究认为蛋白质S-亚硝基化是老年痴呆病和其他神经系统退行性疾病的重要致病机制之一。

2022年12月14日，MIT、Scripps研究所和长春中医药大学的科学家（第一作者为杨洪梅博士和Dr. Chang-Ki Oh）在Science Advances发表了题为Mechanistic insight into female predominance in Alzheimer’s disease based on aberrant protein S-nitrosylation of C3的文章，与男性AD患者相比，在女性AD患者大脑中发现了一个更加常见的破坏大脑连接的S-亚硝基化修饰的免疫蛋白质C3。

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该研究中，研究者利用创新的SNOTRAP技术定量了40个去世的人大脑皮质中的SNO蛋白质。其中半数大脑来自死于AD的患者，另一半来自未患有AD的人——每组中男女人数相等。科学家们从这些大脑中发现1449个被S-亚硝基化的蛋白质，在这些SNO蛋白质中，有一些与AD有关，其中包括补体蛋白质C3。值得注意的是，女性AD患者大脑中SNO-C3的水平要比男性AD患者大脑中SNO-C3的水平高接近六倍。

补体系统是人类免疫系统古老的分支之一，包括C3在内的蛋白质家族可以活化另一个家族成员来消除炎症，这一过程称为“complement cascade”。科学家们对AD患者的大脑中补体蛋白和其他炎症因子的水平比较高这一现象，已经有30多年的了解了。最近许多研究表明补体蛋白可以激活小胶质细胞来破坏突触——神经元之间信号传递的连接点。现在许多研究人员认为，该破坏突触的机制至少部分存在于AD发生过程中，并且突触的丢失是AD患者认知缺陷的根源。为什么SNO-C3在女性AD患者中如此高表达？有证据表明，雌激素在某些条件下有大脑保护的作用。因此，研究人员推测，雌激素阻止女性大脑中C3蛋白发生S-亚硝基化，同时，当雌激素水平随着更年期的到来急剧下降时，该保护就消失了。接下来的人脑细胞实验支持了该假设，随着-雌性激素水平下降，SNO-C3水平增加。进一步揭示了过度S-亚硝基化的C3导致了小胶质细胞对突触的吞噬增强，从而突触丢失，认知功能下降。

综上，该研究通过临床AD巯基亚硝基化蛋白质组学数据分析，鉴定出AD相关的SNO蛋白质及通路，发现一个蛋白质的翻译后修饰（SNO-C3）参与AD的病理过程。为什么女性更易患AD仍是未解之谜，但是研究者们认为，这些结果是这个难题中重要的一块拼图，从机制上解释了为什么女性随着年龄的增加而更容易患AD。本研究为发现预防/治疗AD的药物提供了一个新的角度，同时本研究中建立的技术方法，也为深入研究其他神经系统疾病的致病机制以及干预奠定了坚实基础。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade0764