BBI：南京医科大肖明/李倩等发现IL-35可改善阿尔茨海默病样病变

报道来源：iNature

越来越多的证据支持外周免疫系统参与阿尔茨海默病(AD)的发病机制。

2022年11月24日，南京医科大学肖明及李倩共同通讯在Brain, Behavior, and Immunity（IF=19）在线发表题为“B lymphocytes ameliorate Alzheimer’s disease-like neuropathology via interleukin-35”的研究论文，该研究表明B淋巴细胞通过白细胞介素-35改善阿尔茨海默病样神经病理。该研究发现B淋巴细胞可以减轻转基因AD小鼠模型中的β-淀粉样蛋白(Aβ)病理和记忆障碍。具体来说，在年轻的5 × FFD小鼠中，作者证明额叶皮层和脑膜组织中的B细胞增加；成熟B细胞的耗竭加重了这些小鼠的Aβ负荷和记忆缺陷。增加的B细胞在前皮层产生更多的白细胞介素-35 (IL-35)。

该研究进一步发现IL-35中和加重了Aβ病理，而注射IL-35可以减轻有或没有成熟B细胞缺陷的5 × FAD小鼠的Aβ负荷和认知功能障碍。在机制上，IL-35通过调节SOCS1/STAT1通路抑制神经元BACE1转录，并相应地减少Aβ的产生。对AD患者血液样本的单细胞RNA测序数据的重新分析表明，产生IL-35的B细胞数量增加。总之，本研究揭示了B淋巴细胞来源的IL-35在抑制额叶皮层Aβ生成方面的新作用，这可能成为未来AD治疗的潜在靶点。

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阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，其特征是大脑中β-淀粉样蛋白(a β)斑块逐渐积聚。越来越多的证据强调免疫系统参与了AD的发病机制。鉴于小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的主要先天免疫细胞，以往的研究主要集中在小胶质细胞的病理生理作用上。随着脑膜淋巴管的发现，外周免疫系统在AD发病机制中的作用越来越受到关注。

适应性免疫最近与AD发病机制有关。例如，一些研究表明，与轻度认知障碍患者或健康对照组相比，AD患者外周血B细胞的比例显著降低。此外，有报道称，外周血B细胞数量与受试者认知评分呈正相关，AD患者外周血B细胞数量下降。然而，很少有人知道B细胞是如何影响AD病理的。

3月龄5×FAD小鼠B细胞中IL-35表达上调（图源自Brain, Behavior, and Immunity ）

此前有研究报道B细胞分泌的非特异性IgG通过抗体依赖细胞介导的吞噬作用促进小胶质细胞消除Aβ 。近年来，更多研究揭示B细胞通过分泌多种细胞因子发挥调节作用。例如，在多发性硬化症(MS)患者中，循环B细胞分泌异常大量的肿瘤坏死因子α (TNF-α)、淋巴素-α、白细胞介素-6 (IL-6)和粒细胞-巨噬细胞集束刺激因子。B细胞还通过分泌抗炎细胞因子(如IL-10、转化生长因子-β (TGF-β)和IL-35)来限制神经炎症。然而，B细胞释放的细胞因子是否与AD的发病有关，目前尚不清楚。

总之，作者证明了B淋巴细胞来源的IL-35可以改善AD小鼠模型中的AD样神经病理。调节B细胞产生IL-35可能为对抗Aβ级联相关的神经病理事件提供了一个新的视角。然而，该模型中增加的B细胞的确切来源和亚型尚不明确，其潜在机制有待进一步研究。虽然作者发现IL-35受体在人类神经元中表达，但在AD患者中表达是否发生改变尚不清楚。在AD的进展过程中，也有必要检查脑脊液和血液中B细胞数量和IL-35水平的动态变化。探索这些问题将有助于进一步了解免疫调节在AD发病机制中的作用，并为AD的防治提供潜在途径。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159122004433