Cell Reports：新研究报道生酮饮食缓解可卡因成瘾复吸的神经机制
生酮饮食（ketogenic kiet，KD）是一种高脂、低碳水及充足蛋白质的饮食组合，近年来风靡健身圈，引起了大众甚至科学家的关注。研究发现生酮饮食不仅仅可以用于减肥增肌，还可以用于多种神经精神疾病的预防和治疗，比如癫痫、帕金森氏综合征、甚至小儿多动症和抑郁症等，然而生酮饮食在药物成瘾的治疗中是否起作用尚不清楚。
近日，四川大学岑小波团队在著名期刊Cell Reports 上发表题为“β-hydroxybutyrate reduces reinstatement of cocaine conditioned place preference through hippocampal CaMKII-α β-hydroxybutyrylation”的研究论文，发现生酮饮食可以减少可卡因成瘾小鼠的复吸行为，并探究了其发挥作用的神经分子机制，揭示了生酮饮食在治疗可卡因成瘾复吸治疗中的潜在应用前景。
以往研究证明了生酮饮食中主要为机体提供能量来源的是其代谢物β-羟基丁酸（β-OHB）、乙酰乙酸和丙酮，其中β-OHB含量最为丰富，它可以为组蛋白的赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）过程提供羟基丁酸酰基，从而参与到多种分子及其下游通路的功能调节当中，影响着多种神经精神疾病的发展和进程。
在本研究工作中，研究团队利用条件位置偏好实验发现，在戒断阶段连续给予三周生酮饮食，可以明显削弱可卡因成瘾小鼠在复吸阶段对可卡因的偏好，并发现喂食生酮饮食的小鼠中，与成瘾记忆形成和巩固相关的海马区域β-OHB含量显著升高。
进一步对生酮饮食喂养小鼠海马脑区检测发现其中的kbhb显著增加（图一）。这个结果可以通过直接给可卡因成瘾小鼠重复注射β-OHB来复现，说明β-OHB可能是生酮饮食抑制可卡因复吸的主要分子。
图一 生酮饮食削弱可卡因成瘾恢复并增加海马kbhb表达量
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接着，研究团队对小鼠海马组织进行蛋白质组学检测，并进行差异表达和kbhb位点差异化分析，发现多种蛋白质表达量和kbhb位点作用在生酮饮食喂养的可卡因成瘾小鼠中都存在变化，其中与药物成瘾相关的重要钙调蛋白α-CaMKII的K42和K267位点发生显著的β-羟基丁酰化。
为了验证β-OHB是否直接的α-CaMKII的β-羟基丁酰化供体，研究人员在体外抑制N2a细胞的生酮反应限速酶ACAT1，并外源性给予β-OHB，证明β-OHB确实直接参与α-CaMKII的β-羟基丁酰化。
有趣的是，在体内海马组织和体外细胞实验中都发现，给予β-OHB会使K42和K267位点β-羟基丁酰化伴随T286磷酸化程度降低，研究人员用转染野生型和K42和K267突变的N2a细胞进行研究，证明了β-OHB确实在引起kbhb的同时引起α-CaMKII的T286位点磷酸化程度下降，这可能是α-CaMKII活性降低原因。
进一步将重组α-CaMKII和β-OHB-CoA共孵育也可得到α-CaMKII活性下降的结果，这说明β-OHB直接参与了α-CaMKII的翻译后修饰和功能调节。
图二 β-OHB直接促进α-CaMKII的β-羟基丁酰化并抑制其磷酸化修饰
最后，研究人员在可卡因成瘾模型的记忆消退期间，在小鼠的海马CA3区域用多西环素控制外源性α-CaMKII或其K24/K267位点突变体的表达，同时给予小鼠外源性的β-OHB，发现α-CaMKII的K24/K267位点突变可以逆转β-OHB对可卡因引起的成瘾复发的抑制作用。
图三 α-CaMKII突变逆转β-OHB对可卡因成瘾复发的抑制作用
研究总结
本研究在动物实验中证明了生酮饮食可以抑制可卡因引起的成瘾复发，并从分子水平发现了生酮饮食可引起海马区域β-OHB含量上升，后者直接诱导α-CaMKII发生β-羟基丁酰化而抑制其自磷酸化，从而降低α-CaMKII的活性，降低可卡因在动物中再次引起奖赏反应的程度。这个发现为治疗可卡因乃至多种药物成瘾患者的复吸提供了新的分子靶点。
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