Sci Adv: 袁逖飞团队揭示成瘾线索调控成瘾记忆的动态神经机制
吸毒者一旦碰到毒品或毒品相关线索（如吸毒环境、吸毒工具），会诱发难以控制的心理渴求，是临床上复吸的主要诱因。虽有诸多神经影像学研究报道了毒品相关线索对大脑多个区域的激活，其加工的核心脑区及生物学动态过程尚未被充分解析。
袁逖飞团队在前期临床研究中，建立了标准化的成瘾线索心理学诱发范式，结合高密度电生理记录、脑区溯源分析等技术，发现内侧前额叶 (medial prefrontal cortex, mPFC) 是成瘾者对毒品相关线索加工核心区域【1】。近期，团队利用成瘾动物模型，进一步解析了成瘾线索提取加工中，mPFC区域的谷氨酸受体转运的动态过程。论文以Retrieval-Extinction of drug memory requires AMPA receptor trafficking 为题，发表在Science Advances期刊上【2】。
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研究发现，正常动物mPFC区域锥体神经元的谷氨酸突触传递以钙离子不通透型AMPA受体（Calcium-impermeable AMPARs，CI-AMPARs）为主，成瘾后出现谷氨酸传递的增强，如AMPA/NMDA比例的增加和mEPSCs的改变。非常有意思的是，在线索提取10分钟后，锥体神经元上的谷氨酸突触传递会迅速下降，伴随了钙离子通透型AMPA受体（Calcium-permeable AMPARs，CP-AMPARs）的突触组分减少和快速下膜的过程。这一现象可以长达数小时，直到6个小时后，突触传递强度又恢复到线索诱发前的状态。这一现象有力的支撑了线索诱发后，额叶皮层局部振荡及与其它脑区的连接出现持续功能改变，从而形成“脆弱期”易复吸的临床现象。
事物多具有两面性。虽然成瘾线索提取是诱发复吸的重要风险因素；也有证据指出，在线索提取后施加消退训练，反而能够更好的促进成瘾记忆的清除【3】。团队猜测，谷氨酸受体的转运过程可能是该现象的重要分子机制。研究者利用靶向性多肽工具干扰CP-AMPA受体的下膜，发现线索提取促进消退训练的现象会被阻断；进一步干预CP-AMPA受体重新上膜的记忆再巩固过程，可有效阻断复吸行为。CP-AMPA受体的动态转运过程由多巴胺1型（D1）受体的激活所介导（图）。因此，利用多肽工具结合多巴胺受体的调控药物，有望调控mPFC区域的突触重塑过程，从而实现成瘾干预。
本研究揭示了成瘾线索调控成瘾记忆的突触动态重塑机制，阐明了mPFC区域谷氨酸受体转运参与成瘾行为调节的重要作用，为线索诱发结合药物或非药物（如非侵入脑刺激）的成瘾干预策略提供了新思路。
上海市精神卫生中心（国家精神疾病医学中心）脑健康研究院的吕心游博士为论文第一作者，袁逖飞为通讯作者。
原文链接：
www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add6642
参考文献
1. Zhao et al Mol Psychiatry. 26(11):6198-6208(2021), November 2021.
2. Lv et al., Sci. Adv. 8, eadd6642 (2022), 23 December 2022.
3. Xue et al, Science. 336(6078):241-5(2012), 13 April 2012.