焦虑症会遗传吗？Trends in Neurosci 最新综述，分享焦虑症神经生物学的遗传学见解
焦虑和恐惧是对潜在或真实威胁的正常反应。它们可能变得频繁、过度和延长，损害正常功能，并导致病理性焦虑。焦虑症，包括恐慌症、社交焦虑症、特定恐惧症和广泛性焦虑症，是最常见的精神障碍，患病率约为14%。焦虑症既有遗传因素，也有环境因素。遗传研究有可能识别与特定表型相关的特定遗传变体。
近几十年来，全基因组关联研究（GWAS）揭示了易患神经精神疾病的变异，提示了这些疾病病因中的新神经生物学途径。
近日，芬兰赫尔辛基大学医学院Maija Kreetta Koskinen和Iiris Hovatta在Trends in Neurosciecnes发表综述，回顾了近年来人类焦虑障碍的GWASs，以及啮齿类动物模型中类似焦虑行为的遗传学研究，为更好地理解焦虑症的神经生物学机制铺平了道路。
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1. 焦虑症的动物模型
压力，特别是心理社会压力，是焦虑症的环境风险因素。因此，最广泛使用的焦虑症动物模型是基于压力暴露。与人类研究相比，动物模型的一个主要优势是能够严格控制实验环境，例如环境暴露，并能够在特定时间点获取组织样本。重要的是，转基因、光遗传学和化学遗传学技术的最新进展允许细胞类型和环路特异性操纵，并具有精确的时空控制[Fig.1]。
Figure 1 人类对焦虑症的研究主要包括基因研究、神经影像学和外周生物标志物的研究
最好的情况是，动物模型应具有病因（原因）和结构（潜在机制）的有效性。然而，由于焦虑症的原因在很大程度上是未知的，目前焦虑症的动物模型是基于面部（症状学）有效性和预测（治疗反应）有效性。
2. 人类焦虑症的遗传景观
GWAS的基本假设是，一种性状的遗传倾向是由于群体中常见的许多遗传变异的累积效应。通过对大量病例和对照的外显子组测序，在精神分裂症患者中发现了超罕见的蛋白质截短变体。但据了解，目前尚无焦虑症的外显子组测序研究。
2.1 焦虑症的人类遗传学研究
Table 1总结了一些焦虑障碍或焦虑相关特征的全基因组显著发现。许多已鉴定的风险变体位于基因的内含子区域，表明它们调节宿主基因的功能。并且，在这里作者还描述了对这些调节焦虑相关基因的机制研究已经开展[Table 2]。
Table 1 基于焦虑障碍GWAS的焦虑相关基因的统计
Table 2 通过人类GWASs鉴定的焦虑相关基因在啮齿动物中的研究
3. 啮齿动物焦虑模型的脑基因表达谱
如前所述，压力是焦虑障碍的主要危险因素，动物模型中的焦虑机制研究通常基于慢性压力暴露。这些研究产生了三个总体信息：（i）个体行为差异（即对压力诱导的焦虑症状的敏感性或抵抗性）与不同的基因表达反应相关；（ii）雄性和雌性对压力的行为和转录组反应不同；以及（iii）遗传背景在调节应激易感性和抵抗性方面具有重要作用。
3.1 应激敏感和抵抗特异性基因表达反应
慢性社交挫败应激小鼠模型（CSDS），会导致与焦虑和抑郁相关的行为和生理症状，已被广泛用于研究应激诱导的基因表达变化，并表征应激易感抵抗的特异性机制。例如，CSDS应激后mPFC、腹侧海马（vHPC）和NAc中的RNA测序确定了易感和抵抗特异性基因调控网络及其中枢基因。
3.2 性别特异性应激诱导的基因表达变化
大脑基因表达研究表明，慢性应激后存在很大的性别差异。在一项检查慢性可变应激后基因表达谱的研究中，在mPFC和NAc中，只有20-25%的DEG雄性和雌性之间重叠。编码双特异性磷酸酶6（Dusp6）的基因被鉴定为雌性特异性应激反应调节基因，而编码空气门同源盒1（Emx1）的基因则被鉴定为雄性特异性应激反应调节基因。
3.3 遗传背景问题
近交系啮齿类动物的天生焦虑样行为差异很大，在转基因小鼠模型中，焦虑相关表型可能因小鼠系的遗传背景而异。C57BL/6系及其子系和FVB/NJ系的小鼠通常具有较低水平的先天性焦虑样行为，而DBA/2J、BALB/cJ和A/J系的老鼠具有相对较高的先天性焦虑样行为。不同的近交系在慢性应激诱导的焦虑样行为方面也存在差异。此外，近交系小鼠对抗焦虑药的反应也不同，并且对饲养条件表现出不同的行为反应。
值得注意的是，基因表达研究还发现了不同品系之间的相反效应。与对照组相比，应激易感C57BL/6NCrl小鼠的线粒体基因表达上调，但在DBA/2NCrl小鼠中下调。值得注意的是，在惊恐障碍患者中，在惊恐发作期间，血细胞中线粒体相关通路下调，类似于表现出焦虑样表型的DBA/2NCrl小鼠中的效应。
近交系的一个优点是所有动物在基因上都是相同的，从而减少了表型变异，但重要的是要记住，结果可能不能推广到其他品系。根据不同的研究问题，使用几种近交系背景、杂交小鼠或远交系也可能是一个不错的选择。
总结与展望
理解焦虑症的神经生物学机制需要结合人类和模型生物的研究。尽管迄今为止人类GWASs和小鼠模型中基因表达研究的重叠是适度的，但将小鼠模型的优势用于“组学筛选”，以形成用于人类焦虑症的转化研究仍然很少，包括啮齿类动物和人类在内的组学实验也是如此。
为了在啮齿类动物和人类研究之间取得更好的一致性，需要通过开发基于例如遗传信息的病原学有效模型来提高当前啮齿类动物模型的翻译有效性（translational validity）。基于啮齿类动物模型研究形成的特定假设可以在人类临床或流行病学样本中进行检验。希望，这类研究的神经生物学见解能够转化为对焦虑症患者有益的治疗方法。
参考文献
Koskinen, Maija-Kreetta, and Iiris Hovatta. “Genetic insights into the neurobiology of anxiety.” Trends in neurosciences, S0166-2236(23)00023-1. 22 Feb. 2023, doi:10.1016/j.tins.2023.01.007
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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