Cell最新封面文章：调控长期记忆的新脑区
众所周知，海马体在记忆的初始形成和存储中发挥作用。早期发现表明，海马体可能在记忆中发挥有时限的作用，皮层可能是长期记忆的永久储存库。然而，记忆是如何选择和重组为长期记忆的过程，人们仍知之甚少。
目前，探究该问题的一个主要挑战是技术限制，无法对行为动物的海马体、皮层中动态变化的记忆集群进行实时探索以及对行为动物中同时且纵向地干预环路。
近日，美国纽约洛克菲勒大学神经动力学与认知实验室Priya Rajasethupathy研究团队在Cell发表重要研究，该团队开发了一种记忆引导的行为任务，小鼠可以在固定头部的环境中可靠地执行长达数月，并进行解剖追踪、神经动力学记录和光遗传学干预，以表征这些干预回路在记忆巩固中的作用。在长达数月的时间尺度上，对多个功能连接且神经解剖学分布的环路进行细胞分辨率成像，深入了解记忆是如何被选择和稳定到长期存储中的。研究团队报道了形成长期记忆的关键区域：前端丘脑（AM），是处理、巩固记忆的关键中转站。这项重要发现也成为最新一期Cell的封面文章。
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1.基于虚拟现实的记忆巩固行为任务
目前，大多数记忆巩固研究都将恐惧条件反射作为一种标准的行为模型，因为它具有鲁棒性和易实现性。然而，由于内隐记忆和外显记忆的巩固之间可能存在重要差异，研究人员设计了一个新的任务训练方法。
简言之，小鼠在虚拟现实环境中的轴向固定轨迹球上导航，该环境由一个走廊组成，走廊有三个不同的区域：起始区、提示区和结果区[Fig.1A,B]。通过采用适当的成形程序，观察到高任务参与度、学习和记忆持续数周至数月。处于提示区时，当提示为预测厌恶的吹气（airpuff）时，动物通过降低速度和预期舔舐率来表现出学习和记忆，而当提示为预测蔗糖奖励时，动物则提高速度和预期舔食率[Fig.1]。
因此，研究人员建立了一个头部固定的自发启动的情境记忆任务，该任务（1）依赖于海马体进行记忆获得和近期提取，（2）数周后独立于海马体并依赖于皮层，以及（3）能够在数周内对记忆进行可靠的纵向跟踪。
Figure 1 基于虚拟现实的持续数月的情境记忆任务
2.AM-ACC活动驱动记忆整合的双向变化
接下来，研究人员通过追踪条件刺激（即线索）和条件反应（即预期舔舐率）的神经活动，来识别“记忆相关”神经活动模式的出现和演变。发现，丘脑前核（ANT）中的神经活动包含了两者的显著信号[Fig.2]。具体而言，ANT包含与线索相关的信号，这些信号在每种情况下都是不同的，它们在训练后期出现，并在巩固过程中持续存在，并且不受动物速度的变化影响。
Figure 2 丘脑前核记忆的神经相关性持续数周
在训练期间通过光遗传抑制（丘脑前内侧）AM-ACC投射发现没有导致显著的学习或近期记忆缺陷，但在远程记忆提取方面存在显著缺陷。同时，在训练过程中增强AM-ACC的兴奋性特别显著地增强了低奖励情境的远程记忆提取[Fig.3]。
Figure 3 抑制或增强AM->ACC活动驱动远程记忆提取的双向变化
总之，这些结果表明，AM到ACC的投射不仅是记忆巩固所必需的，而且在学习时其活动增强可以极大地促进原本未巩固的记忆被巩固。
3.前内侧丘脑AM促进皮层中长期情境记忆
紧接着，该团队又开发了一种光学系统，可以在动物行为过程中同时且长期从多个大脑区域进行高分辨率成像。在AM、HPC和ACC中植入GRIN棱镜，在预暴露（pre）、训练（T1、T5）以及在近期、中期和远程时间点（R6、R20、R34）的记忆提取期间对三个脑区进行同时记录。
研究人员观察到，即使早在训练期间，同低奖赏环境（LR）相比，AM细胞优先编码高奖赏环境（HR，经历越显著，越有可能被储存为长期记忆）。HPC和ACC细胞明显没有这种差异。然而，在R34时，ACC，而不是HPC或AM，表现出对HR的优先响应[Fig.4]。
总之，这些结果表明，AM在训练过程中对显著记忆进行早期选择，并随着AM和ACC之间功能耦合的逐渐增加（在R20达到峰值）促进记忆向皮层的重新组织，从而协调ACC对远期记忆的稳定性和同步性（在R34达到峰值）。
Figure 4 纵向多区域成像揭示了区分巩固记忆的神经动力学
总结与展望
在这项研究中，研究人员证明了AM丘脑是记忆巩固到长期皮层存储的关键点。虽然海马体和皮层都形成了对情境记忆的早期表征，但随着时间的推移，记忆对皮层的依赖性越来越大，这是由丘脑-皮层的相互作用决定的。而且，随着对皮层依赖性的增加，对海马依赖性也随之减少，逐渐形成更稳定的形式。
值得注意的是，丘脑前核病变的患者可出现不同程度的退行性遗忘。因此，AM丘脑在编码显著经验方面的功能，以及它在时间上协调ACC中的作用，为将选择记忆整合到长期存储提供了一种合适的机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.024
参考文献
Toader, Andrew C et al. “Anteromedial thalamus gates the selection and stabilization of long-term memories.” Cell vol. 186,7 (2023): 1369-1381.e17. doi:10.1016/j.cell.2023.02.024
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）