Nat Commun：徐医肖诚团队揭示慢性痛相关负性情绪的新环路机制

来源：徐州医科大学官网

我校江苏省麻醉学重点实验室肖诚、周春艺和曹君利教授团队合作，在慢性疼痛-抑郁共病的胆碱能机制方面获得重要进展，研究成果“Plasticity in ventral pallidal cholinergic neuron-derived circuits contributes to comorbid chronic pain-like and depression-like behaviour in male mice”于今年4月17日在线发表在综合类Top期刊Nature Communications（自然指数期刊）上。肖诚、周春艺和曹君利教授为本文的通讯作者，郑州大学第一附属医院杨建军教授为课题设计的改进提出了宝贵意见。博士研究生纪雅炜和硕士研究生沈子琳为本文的共同第一作者，博士研究生张雪、贾弢和许祥影，硕士研究生张凯然、耿会珍和韩宇，以及尹翠老师也作出了重要贡献。

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慢性疼痛的发病率高达15-30%，常伴有焦虑和抑郁等负性情绪障碍，严重影响人们的生活质量。但目前还缺乏疗效好副作用小的镇痛药物。理想的镇痛靶点应仅减轻病理性疼痛反应，而不影响正常机体的疼痛反应，以保留机体适当的防御和回避反应，同时，又能改善疼痛相关的焦虑抑郁等伴发症状。基底前脑的腹侧苍白球（VP）是介导吗啡镇痛作用的重要脑区之一，可调节觉醒、新奇探索、奖赏和厌恶等诸多行为。有研究发现，损毁基底前脑的胆碱能神经元可减弱动物对外界环境温度变化的感受。目前还不清楚，VP胆碱能神经元是否参与疼痛及焦虑抑郁共病，以及具体的神经环路和受体机制。

肖诚和周春艺教授课题组自2018年起开始关注基底神经节中丘脑底核（STN）对多种疼痛表型的调控作用，发现STN神经元的过度兴奋及其向下游脑区投射强度的变化是多种疼痛模型共同的病理生理改变，包括帕金森病疼痛、急慢性炎性痛和慢性神经病理性疼痛，而抑制STN神经元及其下游投射虽然不影响正常小鼠的疼痛阈值，但可有效缓解以上多种疼痛模型的痛觉过敏（Luan，2020；Jia, 2022；Yin，2022；Ji, 2023b）。STN-VP投射也调节疼痛阈值（Luan，2020），但VP各种神经元在疼痛调控中的作用及其神经机制还需进一步研究。

本研究证明了小鼠VP胆碱能神经元通过释放乙酰胆碱，激活尼古丁受体，而兴奋VP局部环路中的非胆碱能神经元，以及下游的基底外侧杏仁核（BLA）神经元。VP胆碱能神经元在急慢性疼痛刺激下放电增加，提高VP和BLA乙酰胆碱的释放，导致周围神经元的过度兴奋。光遗传学研究发现，兴奋VP胆碱能神经元及其向BLA的投射则可诱发痛觉过敏和焦虑抑郁样行为；抑制VP胆碱能神经元及其向BLA的投射则可缓解慢性神经病理性疼痛小鼠的痛觉过敏和焦虑抑郁样行为，但不影响慢性应激小鼠模型的焦虑和抑郁样行为；间歇性反复光遗传学调控VP胆碱能神经元和VP-BLA胆碱能通路足以产生对小鼠焦虑和抑郁样行为的中长期调节效应，但持续调控这一通路才能改变小鼠的痛觉阈值。本研究证实了VP胆碱能神经元在急慢性疼痛发生发展中的重要作用，提示VP和BLA中的尼古丁受体可能是针对慢性疼痛患者痛觉过敏和焦虑抑郁样症状的有效治疗靶点。

AAV-EF1α-DIO-ChR2：兴奋性神经光遗传工具，被蓝光激活而兴奋性神经元；AAV-EF1α-DIO-NpHR：抑制性光遗传工具，被黄光激活而抑制神经元；ACh：乙酰胆碱；BLA：基底外侧杏仁核；ChAT-Cre：胆碱能神经元表达Cre重组酶的小鼠品系，结合以上AAV工具可特异表达ChR2和NpHR，实现对胆碱能神经元的选择性调控；GACh：乙酰胆碱绿色荧光探针，结合乙酰胆碱后荧光增强；nAChRs：尼古丁受体；VP：腹侧苍白球

该研究受科技部科技创新“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金重大、重点和面上项目、江苏特聘教授基金、江苏省自然科学基金、江苏省高校自然科学重大项目、徐州医科大学“揭榜挂帅”项目和优秀人才项目等的资助，也得到了江苏省麻醉学重点实验室平台的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37968-x
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