比唐人街探案更酷的两部曲：扼喉PD-1靶向治疗的元凶何在？

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与春节档热映的唐人街探案2相比，二月十四日Nature杂志同期刊登了两篇有关TGFβ与肿瘤治疗的文章，其精彩程度并不亚于这个春节任何一档电影。文章深入地探讨了肿瘤微环境中TGFβ含量与以PD-1\PD-L1为靶点的免疫治疗耐受之间的关系，揭示了TGFβ帮助肿瘤排斥T细胞逃避免疫进而对抗PD-1\PD-L1抑制剂治疗的过程 ，为临床联合使用TGFβ抑制剂来敏化以PD-1\PD-L1为靶点的免疫治疗提供了强有力的证据！这两篇文章虽然来自不同的国家和地区，但以不同的研究思路和肿瘤模型不谋而合地论证了这一新颖的观点，可见论据之充分。私以为无论是对做肿瘤基础研究还是临床统计观察都非常具有参考和学习价值！

近年来以PD-1及其配体PD-L1为靶点的单抗类药物，因对部分肿瘤优越的治疗效果，声名鹊起。临床试验已经证明以PD-1/PD-L1为靶点的抑制剂药物在一些肿瘤中诱导引发的免疫应答强度以及持久性都十分罕见，治疗效果明显，这也使其成为肿瘤免疫治疗研究的宠儿。然而在面对部分病人时PD-1/PD-L1抑制剂的治疗却哑然熄火，因此及时阐明影响PD-1/PD-L1抑制剂免疫应答或耐受的决定性因素，已经成为肿瘤精准治疗以及发展治疗新策略的迫切需求。

在第一篇报道中，研究者从遗传学角度出发通过分析四个结直肠转移相关的突变与肿瘤微环境的关系，发现 Apc（fl/fl）, Kras(LSL-G12D), Tgfbr2（fl/fl）和Trp53（fl/fl）四个突变同时存在的状态下，明显促进了肠道肿瘤的转移，并同时伴随着肿瘤免疫逃逸以及肿瘤微环境中TGFβ升高的现象，与此同时该模型对PD-1\PD-L1抑制剂治疗不敏感。但是TGFβ抑制剂的联合使用却大大提高了PD-1\PD-L1的治疗效果。在小鼠的肝脏转移模型中也同样发现TGFβ通路的阻滞能显著改善以PD-1\PD-L1为靶点的免疫治疗效果。也就是说，TGFβ极有潜能作为肿瘤微环境中的分子marker来报告免疫逃逸机制是否发生，进而指导以PD-1\PD-L1为靶点的免疫治疗，非常具有临床指导意义。

第二篇报道起源于对大量泌尿道上皮肿瘤病人在使用PD-L1抑制剂药物Atezolizumab后的用药观察。研究发现，治疗效果与CD8+的T效应细胞活性有关，治疗效果不好的病人集中表现出肿瘤成纤维细胞TGFβ通路被激活，尤其还表现出与肿瘤外周基质相比，肿瘤组织CD8+细胞明显减少的现象。进一步的小鼠模型试验表明，TGFβ抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用，能加强治疗效果，显著提升肿瘤组织中效应T细胞的数量。

结语：

在以往的研究报道中中，TGFβ的升高可以诱导调节性T细胞Treg的表达，抑制免疫反应，在一些炎症中（比如DSS诱导性结肠炎中），TGFβ充当了一个“好人”角色，抑制了炎症的发生。但是在肿瘤发生以后，TGFβ因为对肿瘤相关免疫的抑制反而影响到了药物的治疗效果。这其中调控机制非常复杂，报道阐述非常的不明晰，小编以为很有研究关注的价值。

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