为什么越来越多的临床试验会做亚组分析？
在临床试验中，我们一般希望在所有类型患者中观察到一致的治疗效果，但疗效往往会随着患者的特点而变化，这时候我们就需要亚组分析来明确研究结论。
新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）
表1 主要结局阳性时应当考虑的问题
1. P<0.05就是强有力的证据吗？ |
| 2. 治疗的获益有多大？ |
| 3. 主要结局在临床上是否重要（以及内部一致性如何）？ |
| 4. 次要结局是否支持研究结论？ |
| 5. 研究结论是否在重要的亚组之间保持一致？ |
| 6. 临床试验的样本量是否够大？ |
7. 试验是否提前终止了？ |
| 8. （治疗的）安全性问题是否抵消了治疗效果？ |
| 9. 治疗效果和安全性之间的平衡是否存在患者特异性？ |
| 10. 研究设计和执行是否有缺陷？ |
| 11. 这些结果适用于我的患者吗？ |
上一期，我们讲了“次要结局是否支持研究结论？”，今天，我们探讨一下“研究结论是否在重要的亚组之间保持一致？”
一、什么是亚组分析
(Subgroup Analysis)？
正如上面提到的，临床试验的主要目的是要明确某种治疗措施是否对某种疾病有疗效，但是我们往往又想进一步知道某一类型患者（比如老年患者，重症患者）的疗效是否会更好，这时候我们除了对全部研究对象进行统计分析以外，还会尝试对其中部分研究对象（亚组）进行分析。
亚组分析包括两类[2]：（1）在临床试验设计之初就有了明确的计划——确证性亚组分析(事先)；（2）在临床试验结束后才决定进行——探索性亚组分析(事后)。确证性亚组分析的结果比探索性亚组分析的结果更为可靠。
新英格兰医学杂志发表的一项3期药物临床试验——PLATO[3]，探讨了替格瑞洛和氯吡格雷在急性冠脉综合征(ACS)患者中的疗效。研究入选了43个国家及地区、862个中心的18624例ACS患者。主要终点为复合终点，包括心血管死亡，心肌梗死或卒中。研究发现，相比于氯吡格雷，使用替格瑞洛的研究对象主要终点事件发生率降低了16％ (9.8％VS 11.7％, HR=0.84, 95％CI:0.77-0.92, P<0.001）
然而，亚组分析发现，使用大剂量阿司匹林(≥300mg) 的ACS患者，替格瑞洛疗效不佳（图1），美国FDA也因此发布了相应的警告。
二、为什么要做亚组分析？
随着高质量的临床试验越来越多，亚组分析正在成为临床试验数据分析中的标配，大家也越来越青睐亚组分析，主要原因是：
1、如果发现某种治疗措施在全部研究对象中有疗效，研究者可能还想知道在哪些特定研究对象中疗效会更好；
2、如果在全部研究对象中没有观察到预期的疗效，研究者可能还想知道在一些特定亚组中治疗措施是否有作用。（表 2）
表2. 临床试验中不同亚组分析结果解读
当然亚组分析也不是万能的，其结果更重要的是为研究结论提供支持性补充证据，或者为进一步开展研究提供线索。
三、如何进行亚组分析
聊了这么多，到底应该如何进行临床试验的亚组分析呢？平行对照随机临床试验报告规范（Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT）中，对于如何报告亚组分析有详细的说明[4]（表3）。
表3. 亚组分析报告清单
四、亚组分析注意事项
1、事后进行的亚组分析由于可能破坏预先设定的随机分组，从而引入偏倚使结论不够稳健甚至错误，其分析结果并不能作为确证性结论用以判断疗效，而只能作为探索性分析为进一步研究提供线索，并需要确证性研究进行确认[2]。
2、亚组分析常见的错误分析方法是分别检验各个亚组的差异是否有统计学意义，推断治疗措施是否有效，而这样会导致假阳性率增高。正确的做法是采用交互分析，来判断各亚组组间差异是否有统计学意义，并用森林图表示结果。
3、当亚组分析结果与主要研究结论冲突时，正确做法是结合临床专业知识进行解读，切忌“统计分析至上”。
参考文献
1. N Engl J Med. 2016;375:971-9.
2. 中国临床药理学杂志. 2012;28:477-80.
3. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.
4. Med J Aust. 2004;180:289-91.
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