精读JAMA：体外受精会增加乳腺癌发病风险吗？

临床意义解读：中日友好医院 乳甲外科 赵瑾

方法学解读：北京协和医学院 流行病与卫生统计学系 李延龙

一、研究背景

随着如今社会不孕率的升高，选择人工受精辅助生育技术来拥有孩子的人数也逐年上升。但体外受精（IVF）往往会暂时抑制随后急剧升高雌孕激素水平，常常引发人们的担忧：作为女性发病率第一位并且患病风险和激素水平正相关的肿瘤——乳腺癌的风险会不会随之增加？

过去曾有一些类似研究发表，但都碍于随访时间较短而使得结果并不明朗。例如目前为止最大型的丹麦研究显示：平均随访8年的87043例低生育力女性在进行IVF治疗后乳腺癌风险并无明显增加。但与此同时，又有许多研究分析显示乳腺癌患病风险在某些亚组有升高趋势：例如人绝经期促性腺激素（hMG）使用超过4或6周期者；治疗后超过10年者；首次治疗年龄较轻者（小于30岁）以及治疗后仍未生育者。可见迄今为止，IVF和乳腺癌的发病风险的相关性尚缺乏有力的长期随访数据给予定论，这篇2016年6月发表于JAMA的研究弥补了这一空白。

二、研究方法：回顾性队列研究

该研究基于一项接受过辅助生育治疗的荷兰女性队列（OMEGA研究），队列包括了1983-1995年在12个IVF临床中心接受IVF治疗的19158名女性以及1980-1995年在4个IVF临床中心接受非IVF治疗的5950名女性，总计25108名女性纳入最终分析，见图1。

研究主要结局为接受IVF或非IVF治疗女性的浸润性或原位乳腺癌发病，并通过荷兰癌症登记系统（1989-2013）获得。IVF组乳腺癌发病风险与一般人群比较采用标化发病比（SIRs），与非IVF组比较采用风险比（HRs）。

图1.  IVF与乳腺癌风险的回顾性队列研究

三、研究结果

结果显示：总体来看，不论使用何种辅助生育药物或者何种不孕不育原因，IVF组、非IVF组相比于一般人群的乳腺癌SIR并无显著增高(IVF: SIR=1.01, 95%CI, 0.93-1.09; 非IVF: SIR=1.00, 95%CI, 0.88-1.15)（图2）。其次，IVF组与非IVF组相比，乳腺癌发病风险并无差异(HR=1.01, 95%CI, 0.86-1.19)。

图2 标化发病比(SIR)

除此之外，SIR在未生育人群中明显降低(SIR=0.86, 95%CI, 0.76-0.97)，而在已生育人群中显著升高(SIR=1.10, 95%CI, 1.02-1.20)。在IVF组或非IVF组中，SIR均没有随着治疗后时间的延长而增加(IVF≥20年: SIR=0.92，95%CI, 0.73-1.15；非IVF≥20年: SIR=1.03, 95%CI, 0.82-1.29）（图3）。

图3.  IVF或非IVF治疗后SIR变化

在IVF组中，IVF的周期数越多，乳腺癌风险越低，尤其是IVF周期在7次及以上时(HR=0.55, 95%CI, 0.39-0.77)。在首次IVF低反应人群中（取卵少于4个），乳腺癌风险明显降低(HR=0.77, 95%CI, 0.61-0.96)，但在IVF正常反应组中（取卵≥4个），其风险却并不会随着取卵个数的增加而增加。初育年龄在35岁及以上的女性患病风险明显高于初育年龄在25岁以内的女性(35-39岁: HR=1.73, 95%CI, 1.30-2.30; ≥40岁: HR=2.52, 95%CI, 1.71-3.73)。乳腺癌的患病风险增加在最终生育的妇女中更为突出。（图4）

图4. 不同特征患者发生浸润性乳腺癌的风险比

另外，在进行IVF前已经生育的女性中、IVF后方才首次生育的人群以及IVF后仍未育的女性中，IVF组与非IVF组的乳腺癌风险并无差别；且与年龄无相关性（包括完成年龄、开始治疗年龄以及治疗后随访年限）。

四、讨论

以上的结果似乎令人困惑，按常理理解，似乎接受多次IVF更容易接受更多的激素类药物，从而干扰正常的生理周期，看起来会更容易刺激乳腺癌的发生。目前也鲜有针对不同辅助生育药物的相关副作用以及对乳腺癌风险干扰的有效研究。

那么让我们从IVF的原理来分析一下这篇文章的研究结果。IVF的过程常常分为以下几个阶段：首先，使用促性腺激素释放激素来抑制女性的正常月经周期，随后用促性腺激素进行卵巢刺激以获得高于正常10倍的雌孕激素水平。如果有效卵泡形成后，在取卵前的36小时注射10000单位的人绒毛膜性腺激素（hCG）。受孕之后持续注射孕酮或者hCG作为黄体期的重要支持以保证胚胎种植和发育。

那么以上几种药物各自对乳腺癌患病风险的影响究竟如何呢？近期的2项体外研究显示：卵泡刺激素FSH和黄体生成素LH以及克罗米芬并不会引起乳腺细胞增殖，但雌激素却对激素依赖性的乳腺癌细胞有促进作用，孕激素和hCG却有抑制作用。这正好可以解释我们的研究中接受IVF周期越多的女性其乳腺癌风险反而越低，那便是由于接受IVF周期较多的女性也接受了更多的hCG，就意味着有更长时间的卵巢抑制状态；抑或者也不能完全除外这群患者的身体内在因素。

对于未生育女性的乳腺癌患病风险高于生育女性的结论也有悖于我们的传统认识（生育对女性乳腺有一定的保护作用）。关于这点，文章的解释如下：未生育女性其对首次IVF较多呈现低反应性，曾有研究认为，这类人往往较早绝经，这恰好是乳腺癌低风险的因素之一；而生育女性的高风险则可能由于生育对乳腺的保护作用常常要到20-30年以后方可体现，而我们的平均随访时间为21年，尚不足以体现其优势；此外，该研究人群的首次生育年龄大于30岁（平均31.5岁）会削弱这种优势。

经过以上分析，我们的困惑也逐渐解除，总的来说，在近15年跨度的所有接受IVF的研究人群中，其乳腺癌的患病风险较未进行IVF治疗的人群并无明显升高，相信这样的结果会让许多希望或正在通过人工辅助生育技术来孕育宝宝的女性们松一口气，以一种相对轻松的心态去接受治疗。

原文摘要

体外受精是否会增加患乳腺癌的长期风险？

背景：由于缺乏足够的随访证据，体外受精(IVF)与乳腺癌风险之间关联尚无定论。

目的：评估IVF治疗后患乳腺癌的长期风险

设计：该研究基于一项历史队列（OMEGA研究）。截至2013年，96%的研究对象拥有完整随访记录。队列中包含19158例接受IVF治疗的女性（1983-1995）和5950例接受非IVF治疗的女性（1980-1995）。所有研究对象均来自荷兰的12个IVF治疗中心。IVF组随访终点平均年龄53.8岁，非IVF组为55.3岁。

暴露： IVF、其他辅助生育治疗信息以及潜在的混杂因素，通过医疗记录和邮寄问卷获得。

主要终点：接受过辅助生育治疗女性的浸润性及原位乳腺癌发病情况通过荷兰癌症登记系统（1989-2013）获得。IVF组乳腺癌发病风险与一般人群比较采用标化发病比（SIRs），与非IVF组比较采用风险比（HRs）。

结果：25108名女性（基线平均年龄32.8岁，IVF平均周期数3.6），平均随访21.1年后发生839例浸润性乳腺癌和109例原位乳腺癌。IVF组乳腺癌发病风险与一般人群并无明显差别（SIR=1.01, 95%CI, 0.93-1.09），与非IVF组比较也无差异（HR=1.01, 95%CI, 0.86-1.19）。

55岁时，IVF组乳腺癌累积发病率为3.0%，非IVF组为2.9%（P=0.85）。SIR并没有随着IVF组治疗后时间的延长（≥20年）而增加（0.92，95%CI, 0.73-1.15）；非IVF组也有相似的结果（1.03, 95%CI, 0.82-1.29）。与仅接受1-2个IVF治疗周期相比，治疗周期≥7个的研究对象，乳腺癌发病风险显著降低（HR=0.55, 95%CI, 0.39-0.77）。与正常应答（卵泡收集数≥4个）相比，第一个IVF治疗周期出现低应答（卵泡收集数<4个）的研究对象，乳腺癌风险也明显降低（HR=0.77, 95%CI, 0.61-0.96）。

结论：对1980-1995年中接受辅助生育治疗的荷兰女性随访21年后，IVF组相比非IVF组的乳腺癌发病风险并未增加。IVF组乳腺癌发病风险也未显著区别于一般人群。因此，IVF治疗并不会增加乳腺癌的患病风险。

标化比：当研究对象数目较少，结局事件的发生率比较低时，无论观察的时间长短，都不宜直接计算率，而是以全人口发病（死亡）率作为标准，算出该观察人群的理论发病（死亡）人数，即预期发病（死亡）人数，再求观察人群实际发病（死亡）人数与此预期发病（死亡）人数之比，得到标化发病（死亡）比。标化比虽然是在特殊情况下用来替代率的指标，但实际上不是率，而是以全人口的发病（死亡）率作为对照计算出来的比，其流行病学意义与后续的效应指标（RR）类似。

文献来源：JAMA. 2016;316:300-12.

我们诚邀各位小伙伴加入我们，一起分享和解读有意义的临床研究，感兴趣的你，请与小咖（微信：xys2016ykf）联系吧！

临床研究精彩回顾

方法学精彩回顾

医咖会微信：medieco-ykh

关注医咖会 = 关注研究进展

有临床研究设计或统计学方面的难题？快加小咖个人微信（xys2016ykf）。和小伙伴们一起交流学习吧。

想知道医咖会以前都推送了啥研究进展？点击左下角“阅读原文”了解下吧。还可以到医咖会公众号下方的自定义菜单，点击“直接搜索”，查找你想了解的内容。