NEJM循证案例：详解心绞痛诊治（指南推荐及大量研究证据）
NEJM的这篇文章，以一个病例和常见临床问题开始，接着展示各种治疗策略及相关的支持性证据，包括对现有指南的概括，文章最后作者将会给出自己的临床建议。通过这篇文章，相信你会对慢性心绞痛的诊治有更为全面的了解。
一、病例简介
患者，男，73岁，农民，稳定性心绞痛15个月。为避免胸部不适，患者已减少农作，平均每月约使用3次硝酸甘油（0.4mg，舌下）。就诊时心率为59次/分，血压为132/72 mmHg。
患者12年前发生不稳定性心绞痛，左前降支植入了药物洗脱支架，当时无其他阻塞性冠状动脉疾病。服用药物包括阿司匹林，赖诺普利（20mg/d）治疗高血压，以及阿托伐他汀（40mg/d）。
问：对于这个患者，该如何评估和治疗？
二、临床问题
慢性稳定性心绞痛是冠状动脉疾病的常见表现，是全球范围内死亡的主要原因之一。大约一半的冠状动脉疾病患者起始表现为心绞痛。慢性心绞痛可增加主要心血管事件的发生风险。1~9年随访的研究表明，心绞痛患者中，导致心肌梗死或死亡风险增加的因素包括高龄、严重类型心绞痛、共存其他疾病（包括慢性肾病和糖尿病）、心脏功能异常、以及无法做负荷试验。
典型的心绞痛表现，提示存在阻塞性冠状动脉疾病的可能，但其他疾病，例如贫血和瓣膜性心脏病也可能出现类似典型心绞痛的表现。心绞痛表现也可能是非典型的，出现特征不明显的症状，如呼吸困难或下颌疼痛。女性和老年人比男性和年轻人更易出现不典型表现。
三、诊治策略与证据
在对患者进行诊断时，要同时对症状做出处理，并开始进行预防性治疗。即使还没有做出明确诊断，进行预防性治疗也是必要的，重点在血压控制和血脂管理。SPRINT试验显示，目标收缩压为120mmHg的患者，相比目标收缩压为140mmHg的患者，主要复合终点（心梗、其他冠脉综合征、卒中、心衰或心血管死亡）的发生风险降低25%。
近期一项研究表明，对糖尿病和稳定性冠脉疾病患者管理所有危险因素（包括鼓励戒烟，降低非HDL-C、甘油三酯、血压和血糖），可降低死亡率。该研究强调了治疗多种危险因素的重要性。
1. 疾病评估
评估慢性心绞痛的第一步，是基于下列因素评估存在冠状动脉疾病的可能性：胸痛特征（典型、非典型或非心绞痛）；患者年龄、性别和吸烟状况；是否患糖尿病或高血脂；Q波和ST-T段的心电图改变情况。严重心绞痛、高龄、女性、吸烟、存在其他疾病、心电图显示心功能异常等与存在冠脉疾病具有相关性。但是，使用冠脉CT血管造影（CTA）的几项研究表明，基于上述危险因素进行预测，可能会高估冠脉疾病的发生率。
用于诊断冠脉疾病的一些检测方法也可以提供预后信息。标准的心电图运动负荷试验是诊断冠脉疾病的较不敏感方法，但是运动持续时间、存在ST-T段改变、出现心绞痛等，可以提供预后信息。
与常规的心电图运动负荷试验相比，影像学负荷试验检测冠脉疾病的能力更优。运动射血分数是冠脉疾病患者最重要的预后变量之一。影像学负荷试验可以评估左心室功能以及评估运动时缺血程度。
美国指南推荐心电图运动负荷试验为一线检测方法，然而在临床实践中应用频率并不高。最近一项综述建议使用心电图运动负荷试验在低危患者（心电图正常、运动耐力良好的年轻人）中检测冠脉疾病。无法做运动负荷试验与心脏预后不良具有相关性。药物负荷影像学检查可用于无法运动患者的诊断和预后评估。
CTA也可以用于评估疑似冠脉疾病的患者，可以有效排除阻塞性冠脉疾病，但是有可能会高估该疾病的程度。一项针对疑似冠脉疾病患者的研究对比了CTA和功能试验（研究者选择特定类型的负荷试验），25个月随访后发现，CTA组的主要复合终点（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院，重大手术并发症）发生率为3.3%，功能试验组为3.0%（HR，1.04；95%CI，0.83-1.29）。但是CTA组的整体放射暴露量要高于功能试验组。这些发现表明，负荷试验应作为首选的诊断策略，在怀疑假阳性结果时，可以使用CTA来排除冠脉疾病。
2. 疾病治疗
如果怀疑患者为稳定性心绞痛，应该立即开始包含阿司匹林在内的预防性治疗。一项Meta分析显示，服用阿司匹林的患者相比对照组，心血管事件发生率降低18%，主要源于服用阿司匹林的患者心梗发生率下降23%。但是，阿司匹林对于心血管死亡没有显著影响。服用阿司匹林的患者相比对照组，颅内出血（0.04% vs 0.03%）和胃肠道出血（0.10% vs 0.07%）的发生率有所升高，但是比较少见。
尽可能将患者血压控制在120/85mmHg以下；应使用中到高强度的他汀治疗（LDL-C水平相比治疗前降低>30%）。随机、安慰剂对照试验表明，进行抗心绞痛治疗的慢性心绞痛患者，使用高强度他汀（LDL-C降低>50%）可以减少心绞痛发生，提高运动耐力。此外，一项对比高强度他汀和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）用于稳定性冠脉疾病的随机对照试验发现，阿托伐他汀组的心脏缺血性事件发生率更低，但是组间差异无统计学意义。
要建议患者改变生活习惯，包括超重或肥胖患者进行减重，减少脂肪和糖摄入的饮食改变，以及戒烟。
一旦确诊应立即开始抗心绞痛治疗。治疗的目的是减轻心绞痛症状和运动诱发的缺血。对所有疑似心绞痛的患者处方硝酸甘油，并指导患者如何使用，告知患者如果服用了3片药物仍未缓解应该到医院就诊。还要对患者开始进行长期抗心绞痛治疗，关注患者的静息心率和血压。心绞痛治疗流程见图1。
（1）标准的抗心绞痛治疗方法
对于稳定性心绞痛患者，β-受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，长效硝酸酯类药物都可以减少心绞痛发作，而且安全性类似（短效钙通道阻滞剂除外）。选择抗心绞痛治疗的起始方案应该个体化，考虑到要达到的生理作用、患者共存疾病和药物副作用。有数据表明，患者心梗后使用β-受体阻滞剂可降低死亡率，因此有人建议β-受体阻滞剂可作为心绞痛的主要治疗方法。然而，有两项观察性研究也显示，慢性冠脉疾病患者使用β-受体阻滞剂和死亡率没有明显相关性，但使用β-受体阻滞剂可能会降低心肌梗死复发的风险。
指南建议，心绞痛最合适的药物治疗方案是两种不同类型的抗心绞痛药物的联用（β-受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，长效硝酸酯类药物），基于药物间的协同生理作用推荐这种联合治疗方案。然而，随机对照试验并未发现这种联合治疗比β-受体阻滞剂单药治疗在减少缺血或心绞痛症状上更有效。
需要时应增加抗心绞痛药物的剂量，以控制症状、改善心率和血压情况。如果起始治疗后两周内症状没有缓解，或许应考虑心脏导管术。
（2）新的抗心绞痛治疗方法
所有的标准抗心绞痛药物都有生理作用（即影响心率或血压），目前已经出现了3种有生理作用的新药，以及4种对心肌代谢有直接作用的新药（上图1）。
雷诺嗪是被批准用于治疗慢性心绞痛的新药物，可以减少心肌缺血的发生，不影响心率或血压，因此可作为心率缓慢或低血压患者的一线药物。有研究表明，对于可以进行心电图运动负荷试验的稳定性心绞痛患者，雷诺嗪组患者相比安慰剂组患者，运动持续时间更长，心绞痛发生次数更少，而且不需要进行基础治疗或标准抗心绞痛治疗。
有两项研究在心绞痛患者中评估了雷诺嗪的疗效，但是结果不一致。一项研究纳入了糖尿病和心绞痛患者，雷诺嗪组每周心绞痛发作频率相比安慰剂组降低了12%（P=0.008），硝酸酯类药物使用率下降了19%（P=0.003）。最近一项针对PCI后不完全血运重建的慢性心绞痛患者的试验中，雷诺嗪并没有显著减少1年内再次血运重建、缺血入院率或心绞痛发生率。雷诺嗪组患者比安慰剂组患者更易停止治疗，依从性低可能是得出阴性结果的原因之一。
雷诺嗪的副作用是剂量依赖性的，包括眩晕（5%）、恶心（2%）和便秘（2%）。雷诺嗪可延长QT间期（剂量依赖性），但是多项研究未观察到该药可显著增加心律失常发生率。在一项针对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的试验中，雷诺嗪组相比安慰剂组，心律失常的发生更不常见，说明QTc间期延长可能并非值得关注的安全性问题。但是，在处方其他可导致QT间期延长的药物时仍需要警惕，同时要关注药物间的相互作用。
伊伐布雷定可以特异性抑制窦房结中的If电流，是一种选择性降低心率（具有生理作用）的药物，被批准用于治疗心力衰竭。有研究表明，对于没有接受过基础治疗的慢性心绞痛患者，伊伐布雷定可有效改善运动持续时间。一项大型随机对照试验纳入了无心衰的慢性心绞痛患者，这些患者的静息心率≥70次/分，在包含约12000名慢性心绞痛（CCS分级>II）的亚组人群中，伊伐布雷定组的死亡率和非致死性心梗发生率要高于安慰剂组（P=0.02）。尽管这些结果还没有明确的解释，但是仍表明，伊伐布雷定不应用于治疗无心衰的心绞痛患者。
别嘌呤醇，是预防痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂，也被提出可用于治疗心绞痛。潜在的机制包括降低心肌氧需求，改善血管内皮功能。一项纳入65名慢性心绞痛患者的研究中，接受高剂量别嘌呤醇相比安慰剂，在心电图运动负荷试验中可推迟缺血的发生。由于临床数据有限，美国指南不推荐别嘌呤醇治疗心绞痛，但是欧洲指南推荐使用。
（3）侵入性治疗策略
尽管侵入性血管造影已经是非常安全的诊断性操作，但偶尔也会出现严重并发症。视觉确认冠脉病变的严重程度存在很大差异性，可能会导致过度诊断和治疗。是否进行血管造影的决定与是否进行血运重建的决定要区别开来。
血流储备分数（FFR）是一种评价冠脉病变程度的血流动力学指标，可对冠脉狭窄进行功能检测。一项随机试验发现，只对FFR≤0.80的患者进行PCI，相比基于视觉评估来决定进行PCI，前者的临床结局更好。一项Meta分析表明，在诊断性血管造影时常规使用FFR，血运重建的需求（主要是PCI）可减少50%，死亡率、心肌梗死率和之后的血运重建率相对减少20%。
是否进行和如何进行血运重建（PCI或冠脉搭桥术CABG），以及是否继续药物治疗，理想情况下应该进行包含心脏介入专家和心胸外科专家在内的多学科讨论。临床决策应考虑到临床危险因素、病变特征和血流动力学因素，可能还需要使用有效的风险评分来帮助选择进行PCI还是CABG。对于进行血运重建的患者，目标尽可能为完全血运重建。冠脉病变更广泛的患者，可从CABG中获益更多。
下图2为美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）及欧洲心脏病学会（ESC）关于血运重建的推荐。
对比药物治疗和血运重建的随机对照试验表明，相比药物治疗，PCI可减少慢性心绞痛患者的心绞痛发作，但是并未带来死亡或心肌梗死风险的降低。这些发现表明，如果药物治疗的副作用可接受，单独药物治疗是一种合理的起始治疗方法。对于进行了充分的药物治疗但是心绞痛持续发作的患者，应考虑血运重建。
四、指南
美国和欧洲已经发布了慢性心绞痛的诊治指南，在很多方面都一致，单某些地方有所区别。例如，欧洲指南较少关注负荷试验的类型，而美国指南推荐心电图运动负荷试验作为一线负荷试验。美国指南特别指出，对于广泛性冠脉病变的患者，CABG要优于PCI，而欧洲指南推荐的PCI治疗慢性心绞痛的范围要比美国指南广。
五、结论和推荐
文章开头提到的患者，存在稳定性心绞痛，已知有冠状动脉疾病。因为既往PCI与目前稳定性心绞痛之间已间隔了很长时间，我将对该患者开始抗心绞痛治疗。鉴于该患者静息心率较低，我不会处方β-受体阻滞剂，而长效硝酸酯类药物是合理的一线治疗方案。同时应使用较高剂量的赖诺普利控制血压以及持续使用他汀药物。
进行负荷试验是必要的，因为缺血程度和分布情况可以来指导临床决策。如果发现左前降支近段缺血或心脏功能下降，我将倾向于使用心脏导管术，根据病变的解剖学特征考虑血运重建。患者的负荷试验结果显示风险较低，预后良好，因此将继续药物治疗。
如果患者使用了标准药物治疗后仍持续有劳力性心绞痛，我会与患者讨论其他抗心绞痛治疗方案，例如钙通道阻滞剂或雷诺嗪，或进行导管插入术。如果选择进行导管插入术，应该通过FFR评估病变的生理特征，以保证只有具临床意义的病变才进行PCI，这可以降低围手术期并发症，改善临床结局。
文献来源：N Engl J Med 2016;374:1167-76.
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