咋选择合适的研究对象？从这个药的3次临床试验中获取灵感吧！

当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做? 

新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题^[1]。

表1. 主要结局阴性时应当考虑的问题

我们讨论了第3个问题：主要结局是否恰当（或者被准确定义）。今天我们来继续讨论第4个问题：所选择人群是否合适？我们将以伊伐布雷定的临床试验之路为例，来谈谈怎样选择临床试验合适的人群。

一、确定研究对象开始试验

伊伐布雷定（Ivabradine）可以特异性抑制窦房结中的If电流而降低心率，并且不影响患者的其他心脏功能，过去常被用来治疗窦性心动过速。2004年，BEAUTIFUL试验^[2]开始研究伊伐布雷定是否可以通过降低心率来降低心血管疾病患者死亡率和心血管事件发生率。试验共纳入10917例稳定性冠心病伴左室射血分数＜40%的患者，随机分配用伊伐布雷定5 mg（根据病情可增加至7.5 mg，一天两次）治疗组5479例和安慰剂组5438例。所有患者在此基础上均维持合适的传统治疗，约87%患者同时使用β-受体阻滞剂。平均随访19个月。

主要结局为复合结局，包括心血管死亡、急性心梗住院、新发心衰或因心衰恶化住院。伊伐布雷定治疗6、12、24个月后能使患者心率分别减慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定组与安慰剂组相比，主要终点发生率无显著差异。（HR：1.00；95%CI：0.91–1.10；P=0.94；图1）；不良发应事件的发生率也没有显著变化（22.5% vs 22.8%；P=0.70）。

但是，对于心率大于70的患者，伊伐布雷定可以显著降低其次要结局事件的发生率，包括入院治疗的致死性或非致死性心梗（HR：0.64, 95%CI：0.49–0.84；P=0.001）和血运重建率（HR：0.70；95%CI：0.52–0.93；P=0.016）。

二、调整研究对象继续试验

在总结BEAUTIFUL试验经验的基础上，SIGNIFY试验^[3]将研究对象调整为未发生心衰并且心率大于等于70的稳定性冠心病患者。主要结局为复合结局，包括心血管死亡或非致死性心梗。分析结果显示，伊伐布雷定组与安慰机组主要结局事件的发生率没有显著差异（6.8% vs 6.4%；HR：1.08；95%CI：0.96-1.20；P=0.20；图2）；主要结局的两个组分：心血管死亡或非致死性心梗的发生率也没有显著差异（心血管死亡HR：1.10，95%CI：0.94–1.28，P=0.25；非致死性心梗HR：1.04，95%CI：0.90–1.21；P=0.60）。

三、重新选择研究对象再试验

SHIFT试验^[4]将研究对象设定为心力衰竭患者后，显示出了阳性的临床结局。该试验纳入6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、左室射血分数≤35%以及心率高于70次/分的患者，在其慢性心力衰竭的常规治疗（包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮拮抗药）基础上，随机接受伊伐布雷定（3268例）或安慰剂（3290例）治疗。平均随访23个月。主要结局为心血管性死亡或因心衰加重住院。

结果显示，伊伐布雷定组与安慰剂组的主要结局发生率差异显著（24% vs 29%；HR：0.82；95%CI：0.75–0.90；P<0.0001；图3）。伊伐布雷定组因心衰加重住院和心血管性死亡的发生率均高于安慰剂组（因心衰加重住院：21% vs 16%，HR：0.74，95%CI：0.66-0.83，P<0.0001；心血管死亡：5% vs 3%；HR：0.74；95%CI：0.58-0.94；P=0.014）。并且，伊伐布雷定组不良反应事件发生率更低（P=0.025）。

可见，基于作用机制及初始研究结果选择适宜的人群，对于整个试验的成功至关重要。对于该研究结果，法国皮埃尔与玛丽-居里大学的Michel Komajda教授说：“在使用血管紧张素转化酶抑制剂20年后以及使用 β-受体阻滞剂10年后，我们现在拥有了一种拯救我们患者生命的新药物。”

参考文献

1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70

2. Lancet. 2008, 372: 807-16.

3. N Engl J Med. 2014, 371: 1091-9.

4. Lancet. 2010, 376: 875-85.

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