试验结果阴性，有可能试验实施过程中出现了这样的问题！

原创 2017-04-24 王彩云 医咖会

当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做?

新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题^[1]。

上一期我们讨论了第5个问题：“所选择治疗方案是否合理？”。今天我们来继续讨论第6个问题：“试验实施过程是否存在缺陷？”。一个临床试验的实施过程对结局的影响至关重要，否则，很有可能造成药物的真实疗效被稀释、甚至被完全掩盖。

下面我们将以TOPCAT试验为例，来谈谈试验实施过程存在缺陷对实验结局的影响。

TOPCAT试验是第一项评估螺内酯对射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）临床效果的随机双盲试验，涉及6个国家（阿根廷、巴西、加拿大、格鲁吉亚、俄罗斯和美国）的233个中心。试验纳入3445例左室射血分数至少为45%、在过去1年有住院史或过去60天内利钠肽（BNP）水平升高）的症状性心力衰竭患者。随机分为螺内酯组（15-45 mg/d）及对照组，随访3.5年。试验主要结局为心血管死亡、心脏骤停或心衰住院的复合终点。

整体分析，发现试验结局阴性

通过平均3.3年的治疗，螺内酯组和安慰剂组主要结局发生率分别为18.6%和20.4%，结果无统计学差异（HR=0.89; 95% CI, 0.77-1.04; P=0.14）^[2]。

从以上数据来看，此次临床试验无疑又是一次失败的尝试。但是，结果并非如此简单。

对部分地区数据分析，试验结局阳性

研究者对数据进行Post Hoc analysis分析时发现， 1678名俄罗斯和格鲁尼亚患者相比其他1767名美洲国家患者主要结局的发生要少，存在明显的地区差异。并且，如果只对四个美洲国家患者的数据进行分析发现，螺内酯可降低HFPEF患者主要结局发生风险（HR=0.82; 95% CI, 0.69-0.98; P=0.026）^[3]。

那么对此次试验结局造成如此大影响的地区差异是如何造成的呢？

研究者认为此次试验在选择患者入组的实施过程中存在缺陷，导致美洲患者与俄罗斯及格鲁吉亚患者的组成和基线数据上存在较大不同。

一是俄罗斯和格鲁尼亚这两个国家中纳入了大量非典型患者。试验数据显示根据住院标准入选的患者比基于利尿钠肽标准入选的患者结局事件的发生率要低，来自俄罗斯和格鲁吉亚的大多数（89%）患者是根据住院标准入选的，整体病情较轻；而来自美洲的患者根据住院标准和利钠肽标准入选的比例较平衡（55% vs. 45%），相对而言整体病情较重^[4]。

二是美洲患者与俄罗斯及格鲁吉亚患者基线数据在某些方面存在显著不同。如美洲患者与俄罗斯及格鲁吉亚患者相比，年龄偏高（72 vs.66，P＜0.001）；左室射血分数偏高（58% vs.55%，P＜0.001）；吸烟、高血压及心血管疾病比例明显较低，而糖尿病、慢性肾病及血脂障碍明显较高（均为P＜0.001）等等。

综上可见，随着多国多中心临床试验的开展越来越普遍，各地区间事件发生率的显著差异可对研究结果造成巨大影响。那么，严格控制试验实施过程，保证各中心临床试验实施的一致性不容忽视。

参考文献

1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70

2. N Engl J Med. 2014; 370: 1383-1392

3. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):34-42

4. N Engl J Med. 2014; 370;15

精彩回顾

1. 试验主要结局为阴性时，该思考哪些问题？

2. 临床研究样本量不足时，会带来什么后果？

3. 研究得出阴性结果？可能是主要结局定义不当！

4. 咋选择合适的研究对象？从这个药的3次临床试验中获取灵感吧！

5. 临床试验中，警惕给药剂量不当造成阴性结果！