总结：那些有心血管益处的降糖药们及其关键研究

Original 豆沙包医咖会 2021-01-15

近来已经完成的3个临床随机对照试验显示，以下三种降糖药物能够降低心血管疾病风险，包括：

钠/葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂恩格列净（2型糖尿病患者中恩格列净心血管结局事件试验，EMPA-REG OUTCOME^[1]）

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽(利拉鲁肽治疗糖尿病的疗效和作用及评估心血管转归试验，LEADER^[2])

索马鲁肽(2型糖尿病患者索马鲁肽心血管及长期结局评估试验，SUSTAIN 6^[3])

这3个临床试验的主要结局是复合主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括随访到第一次发生心血管死亡，非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中任一结局发生；次要结局为前述MACE以及全因死亡和心衰住院治疗。

三项试验主要结论的介绍与比较

以MACE为结局时，3项试验结果存在不一致：SUSTAIN 6中使用索玛鲁肽后MACE的发生风险降低26%，高于另外2项试验（EMPA-REG OUTCOME：14％，LEADER：13％）。

这种差异主要是由药物对MACE不同组分的影响不同导致，如EMPA-REG OUTCOME中使用恩格列净使心血管死亡率降低38%，LEADER中使用利拉鲁肽使心血管死亡和非致死性心肌梗死降低22％，而SUSTAIN 6中索玛鲁肽组则使非致死性脑卒中和非致死性心肌梗死分别降低39％和26%。

此外，在EMPA-REG OUTCOME和LEADER中，干预组的全死因死亡率均下降，但在SUSTAIN 6 中无统计学意义。虽然这些试验的研究目的不是阐明生理机制，但在EMPA-REG OUTCOME中干预组心血管死亡率和因心衰住院事件率立即下降，提示恩格列净可能通过除抗血栓外的机制发挥作用；与此相反，LEADER和SUSTAIN 6中心血管事件发生率随事件逐渐降低，则提示利拉鲁肽和索玛鲁肽可能是通过抗血栓或者抗动脉粥样硬化发挥作用。

就微血管结局而言，3项试验均观察到肾病发生率降低，在基线调查时肾功能降低的患者中也有相同发现（图2）。相反，SUSTAIN 6中索玛鲁肽干预组视网膜病变发生风险增加，LEADER中利拉鲁肽干预组风险也增加，但没有统计学意义。视网膜病变是由GLP-1受体激动剂的潜在效应还是血糖变化（HbA1c降低≥1.5％）导致仍需要进一步探索。

接下来，让我们一起来详细了解下这些临床试验吧！

SGLT2抑制剂

EMPA-REG OUTCOME是第一个SGLT2抑制剂对心血管结局影响的试验，为降糖药物能够显著降低心血管疾病发生风险提供强有力的证据。与对照组相比，恩格列净干预组中主要结局和次要结局显著减少，例如心血管死亡，心衰入院和全因死亡（图1），而对非致死性心肌梗死或脑卒中影响则不明显。

此外，出现新发或恶化肾病的风险降低39％（图2），血清肌酐倍增发生率降低44％。对照组的急性肾损伤发病率较高，干预组的新发、恶化肾病或心血管死亡的复合事件发生率降低39％。

因此，3年内坚持使用恩格列净治疗14名患者即可预防出现1例新发、恶化肾病或心血管死亡。与以上观察结果形成鲜明对比的是，FDA已对达格列净和坎格列净可能造成急性肾损伤或肾衰发出安全警告。干预组与对照组的严重低血糖，血栓栓塞，骨折或酮症酸中毒事件没有统计学差异。

GLP-1受体激动剂

迄今为止临床试验已对三种GLP-1受体激动剂对心血管结局的影响进行研究，利西拉来（1次/日），利拉鲁肽（1次/日）和索马鲁肽（1次/周）的用药符合FDA和EMA的心血管安全标准。这些研究发现与安慰剂相比使用利拉鲁肽或索马鲁肽，可以降低心血管结局发生风险（图1）。

但研究未发现利西拉来可以降低心血管风险，目前原因仍不清楚，可能由于其较短的半衰期与每日一次给药不符，以及降低研究对象体重、HbA1c的效果有限，因此临床大夫在作治疗决定时应考虑患者与试验人群的差异。迄今为止索马鲁肽仍是试验性药物，正在接受FDA和EMA的审查批准。

三项试验中利西拉来、利拉鲁肽和索马鲁肽干预组的严重低血糖，急性胰腺炎和胰腺癌的发生率很低且与对照组间没有差异。除此之外，3项试验中干预组心力衰竭发生率与对照组也没有差异。值得注意的是，虽然没有统计学差异但利拉鲁肽干预组心力衰竭发生率低于对照组，在收缩性心衰患者这种差异尤为明显。

心血管益处是否与糖化血红蛋白降低有关？

在使用恩格列净、利拉鲁肽和索马鲁肽的3项试验中，干预组的HbA1c值在7.4％（SUSTAIN 6）到7.8％（LEADER）间，均低于现有指南推荐的中重度动脉粥样硬化性心血管病患者控制标准即8％，但高于低度动脉粥样硬化性心血管病患者的控制标准即7%。因此该数值范围应当是与心血管益处一致（图1）。

SUSTAIN 6试验中，索马鲁肽组内的HbA1c由最初的8.7％大幅降至6.9%，与对照组的组间差异超过1%。LEADER试验中，利拉鲁肽组内HbA1c从8.7％将至7.2%，同样与对照组比较，与对照组的组间差异约为0.7%。结合颇具影响的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）^[4]的发现，即与传统饮食控制相比，2型糖尿病患者强化治疗（磺酰脲类或胰岛素）可使HbA1c降低0.9％，提示SUSTAIN 6和LEADER试验的心血管益处可能主要来源于降糖作用。

与此相反，ELIXA试验^[5]中，利西拉来组和对照组之间的HbA1c差值约为0.3％，并且两组的心血管结局没有差异。EMPA-REG OUTCOME试验也同样观察到恩格列净组与对照组间HbA1c差异也很小，因此提示恩格列净的的心血管益处并非来自于降糖作用。

以上就是最新有关对预防心血管疾病有益的降糖药物的总结，下一期将为大家带来有关具有心血管安全性的降糖药物的总结。

参考文献

1. N Engl J Med 2015; 373: 2117–28.

2. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.

3. N Engl J Med 2016; 375: 1834–44

4. Lancet 1998; 352: 837–53.

5. N Engl J Med 2015; 373: 2247–57.

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1. JAMA：中国城乡糖尿病患病率及死亡率

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3. NEJM连发两文，聚焦糖尿病发病率和死亡率趋势