试验主要结局得出阴性结果后，可以选择的三条路
当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做?
新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题[1]。
我们在前面的内容中分别对这12个问题进行了详细解读，希望能给大家一些启发。今天我们要说的是，当你根据上表对得到阴性结果的临床试验从这12个方面进行了认真思考之后，下一步应该怎么办。你可以在以下三个方向中选择其一。
一、利用重要阳性发现说服监管机构
在主要结局为阴性的一些临床试验中，次要结局有非常重要的阳性发现。下面这几个试验就是很好的例子：
ASCOT试验和CAPRICORN试验：次要结局有强有力的证据提示优效性。
TOPCAT试验：排除俄罗斯和格鲁尼亚患者，只对四个美洲国家患者的数据进行分析发现阳性结果。
SYNTAX试验：对左主干病变亚组数据分析的结果为另一项试验——EXCEL试验提供了佐证。
STICH试验：采用接受治疗分析及符合方案集分析后试验结果为阳性，并且延续进行的10年的随访研究也支持这一结果。
上述几项试验，除CAPRICORN 试验外，在前面的文章中都有介绍。下面介绍一下CAPRICORN 试验。
CAPRICORN 试验[2]是评估卡维地洛对左室功能障碍患者心肌梗塞疗效的多中心、随机双盲、安慰剂对照试验。试验纳入1959名确诊为急性心梗，且左室射血分数≤40%的患者，随机分为卡维地洛组（975例）和安慰剂组（984例），平均随访1.3年。试验主要终点最初为全因死亡,试验过程中调整为全因死亡和心血管原因住院的复合终点。
结果发现，试验主要终点即全因死亡和心血管原因住院在卡维地洛组和安慰剂组间并无统计学显著差异（35% vs. 37%; HR 0.92; 95% CI, 0.80-1.07; P = 0.30），但全因死亡率提供了治疗获益的一些证据（12% vs. 15%; HR 0.77; 95% CI, 0.60-0.987; P = 0.03）（图1）。
但考虑到全因死亡才是CAPRICORN 试验最初设定的主要结局（虽然研究者在试验过程中遗憾地作了改变），并且其他一些关于β受体阻滞剂对心衰患者的研究得到了阳性结果，所以，经过激烈辩论之后 FDA最终批准了卡维地洛，CAPRICORN 试验也可说是得到了阳性结果。
当然，一项临床试验的主要结局未能达到预先确定的统计学上的显著性水平时，如果要报告试验结果为阳性的话需要满足非常严格的前提条件。通常这些发现很难影响药品监管机构的决定，可能只是影响指南组委会的决定。
二、改善未来的试验设计
一项大型的随机对照试验的实施通常都要有坚实的生物学理论基础和背景证据作为支持。因此，在一项临床试验得到令人失望的结果后，应该寻找原因以指导新试验的设计，通常需要考虑的几个方面包括：调整治疗方案、改变研究人群、修订主要结局指标、增加样本量以及改进影响试验质量的其他方面。下面以SYMPLICITY HTN-3试验为例进行介绍。
SYMPLICITY HTN-3试验[3]是研究肾去交感神经术（RDN）对难治性高血压疗效的一项前瞻性、随机、单盲、假手术对照试验。试验纳入535例严重的难治性高血压患者，以2:1的比例随机分配至RDN组和假手术组，术后随访6个月。主要疗效终点为术后6个月诊室收缩压较基线的改变，次要终点为动态血压监测所示24小时平均收缩压改变。
结果发现，术后6个月后，RDN组诊室收缩压平均降低14.13 mmHg，假手术组降低11.74 mmHg，两组差异无统计学意义（95%CI -0.68-2.12, P=0.26）； 24小时动态收缩压均值变化情况为，RDN组降低6.75 mm Hg，假手术组降低4.79 mm Hg，两组间的差异仍无统计学意义（95%CI -4.97-1.06, P=0.98），即肾去交感神经术与假手术相比并未降低难治性高血压患者的6个月时收缩压水平（图2）。与RDN众多开放标签研究的阳性结果相比，SYMPLICITY HTN-3的结果令人失望。
事后，研究者分析认为，对于这一出乎意料的结果，其原因可能包括：不恰当的患者混杂（有些患者高血压的病因可能对RDN没有反应）、射频能量不足、安慰剂效应、服用降压药物的影响、随访时间过短以及未能控制指标的趋均数回归等。
因此，有研究者正在采用盲法设计进行机制研究，预期可以验证RDN对于未服用任何降压药物的高血压患者是否真正有效，相信其试验结果会为以后进行的其他大样本试验提供参考。综上，对未来试验设计的改变一定要全面考虑已完成试验的经验和教训，切合实际，不能单纯依靠乐观估计就随意做出决定。
三、放弃无效的治疗
我们进行临床试验的目的是明确治疗策略是否对患者有益。因此，如果一项临床试验的结果提示治疗策略只有一点或者根本没有疗效，甚至安全性存在问题时，停止进一步研究就是非常明智的选择。
对于ST段抬高性心梗（STEMI）患者在实施经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前常规血栓抽吸的效果验证就是很好的例子：虽然多年来各个小样本试验对常规血栓抽吸的疗效结果彼此矛盾，但是两项大样本随机试验——TASTE试验和TOTAL试验——已经明确表明，PCI术前常规血栓抽吸对于STEMI患者没有益处。
TASTE试验[4]是首个STEMI患者血栓抽吸的多中心、前瞻性、随机对照、开放标签试验。试验将7244例STEMI患者随机分为血栓抽吸+PCI组（3621例）或单纯PCI组（3623例），术后随访30天。试验主要终点为术后30天时全因死亡率。
结果显示，血栓抽吸+PCI组及单纯PCI组的全因死亡率分别为2.8%和3.0%(HR 0.94, 95% CI 0.72-1.22, P = 0.63)（图3）。即使是对高风险群体，如吸烟、糖尿病患者或有大血栓患者的亚组分析显示两组的全因死亡率也无显著性差异。
TOTAL试验[5]同样是研究常规手动血栓切除+PCI术与单纯PCI术对STEMI患者疗效的多中心、前瞻性、随机试验。试验中纳入10732例STEMI患者，随机分为手动血栓抽吸+PCI组（5372例）或单纯PCI组（5360例），术后长期随访。试验主要终点为心血管死亡、心梗复发、心源性卒中和IV级心衰的复合终点，主要安全性终点为卒中发生率。
随访1年发现，常规手动血栓切除+PCI组及单纯PCI组主要复合终点事件发生率无显著差异 (8% vs. 8%, HR 1.00, 95% CI 0.87-1.15,P=0.991) （图4），安全性终点事件卒中的发生率分别为1.2%和0.7%( HR 1.66, 95% CI 1.10-2.51,P=0.015)。由此可见：PCI术前常规血栓抽吸不但不能改善STEMI患者的长期临床结局，反而还可增加卒中风险。因此，研究者建议不再将血栓抽吸作为STEMI的常规治疗措施。
综上，当临床试验的主要结局为阴性时，研究者应对试验提出一系列的探索性问题，以阐明新的治疗策略是否仍有价值。此时下一步可选择的方向包括根据总体证据宣布试验“成功”（利用重要阳性发现说服监管机构）、在本次试验的基础上改善未来的试验设计或者接受新的治疗策略无效。
当然，最好的选择是通过严格的前期规划避免试验结局阴性这一情况的发生，如确保新治疗策略的生物学理论证据充分、选择合适的患者及试验终点、采用足够的样本量、设置合适的剂量、关注试验实施全过程、选择合适的统计方法等，即预先明确可能导致试验失败的关键点并尽量避免，这样我们就能够提高获得阳性结果的可能性。
参考文献
1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70
2. Lancet 2001; 357:1385-90
3. N Engl J Med 2014; 370: 1393-401
4. N Engl J Med 2013; 369: 1587-97
5. Lancet 2016; 387: 127-35
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